Dr. Antoniades was supported by the National Institute of Health Research (NIHR) and by the Dementias and Neurodegenerative Diseases Research Network (DENDRON) and by the Wellcome Trust. Dr FitzGerald was supported by the National Institute for Health Research (NIHR) Oxford Biomedical Research Centre.

地元の倫理委員会は、セクション1で以下に詳述するように、参加者から得た同意、この研究を承認したと伝えました。 1.参加者の同意<ol><li>テストセッションが含まれるかを詳細に説明して情報シートを持つ参加者を提供します。 </li><li>参加者は同意書上の各点を説明し、それらに任意の質問をする機会を与え、彼らと同意書を通過し、読み、研究では、それらの撮影部分に関連したご質問、懸念や他の問題を議論する機会を持った後、彼らが持っているかもしれません。フォームを完了するために、参加者を確認して下さい。 </li></ol> 2. Saccadometerを設定します<ol><li>患者の頭部上のデバイス、調節可能な弾性ストラップで固定さと鼻の橋の上に載っを置きます。刺激が頭を正確に移動するので、全く頭拘束は必要ありません、デバイスはWEAに快適ですrを。 </li><li>フラットマットスクリーンから1.5メートルに座って患者を確認して下さい。 </li><li>刺激（赤色光スポットが）明確に見られるように、周囲の照明が暗いことを確認してください。 </li></ol>サッカードセッションのレコーディング3. 注：例としてprosaccadesとantisaccades 8の両方をテストし、標準的なプロトコルはここで説明されています。 60 prosaccades、40 antisaccades×3、およびブロック間の1分の休憩で60 prosaccades：このプロトコルは、5つのブロックで構成されています。セッションは約40分続きます。 <ol><li>それが消滅し、ペリフェラルターゲットのいずれかがランダムに9右または左に、表示された後2.0秒、 -各試験のために中央の固視標が1.0のランダムフォア期間表示されるようにsaccadometerを設定します。 注：3つのターゲットは、参加者の前でスクリーンに投影赤色光のスポットである（2.2参照）saccadometerに組み込ま低出力レーザーによって。 saccadometerのAUTomaticallyディスプレイにオンとオフのレーザーを切り替え/必要な配列内のターゲットを消します。 </li><li>テストはブロック間の1分間の休憩を持つ5つのブロックで構成され、参加者に指示します。 </li><li>前最初のブロックに片側または他に途中から飛び降り赤い点に従うと、この60回を行うためにそれらを指示するために可能な限り迅速かつ正確に彼らの目を移動するために、参加者に指示します。 </li><li> 60試験のシーケンスを生成するためにsaccadometerを設定します。トライアル（prosaccades）の最初のブロックを開始するためにsaccadometerのボタンを押してください。 </li><li>第1のブロックの終了後、第二のブロックの前に1分間のギャップを残します。 40試験のシーケンスを生成するためにsaccadometerをリセットし、1分間隔の終わりに向かって、赤い点と反対方向に可能な限り迅速に彼らの目を移動するために次のブロックのための参加者に指示し、彼らがすることを説明この40倍を行うために必要とされます。秒を開始トライアル（antisaccades）の二のブロック。 </li><li>第二のブロックの終了後、ステップ3.5で命令を繰り返し、試験（antisaccades）の第3のブロックを開始し、さらに1分間のギャップを残します。 </li><li>第3ブロックの終了後、ステップ3.5で命令を繰り返し、試験（antisaccades）の第4ブロックを開始し、さらに1分間のギャップを残します。 </li><li>第4ブロックの終了後、さらに1分のギャップを残して、テストの最後のブロックのために片側またはに途中から飛び降り赤い点を追従するように迅速かつ正確に可能な限り彼らの目を移動するために、参加者に求めることを説明彼らは最初のブロックでまったく同じように、他の。 </li><li> 60試験のシーケンスを生成し、試験（prosaccades）の最後のブロックを開始するsaccadometerをリセットします。 </li></ol><img alt="図2" src="/files/ftp_upload/53640/53640fig2.jpg" /> 図2.眼球運動の作業。回路図illustratiサッカードのタスクの2つの例を示した上で。固体青色のスポットは、ターゲットを表し、点線の青い円は、固定の領域を表します。LEFTは、被験者がターゲットに目を向けるように指示されるprosaccadicタスクを示している。RIGHT被験者が視覚刺激から目をそらすように頼まれる抗サッケードを示しています。これは、反対方向にサッカードのより自然なprosaccade応答および生成の阻害を必要とする。 <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/53640/53640fig2large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a> 4.脳​​深部刺激の設定注：脳深部刺激剤と参加者が刺激システムは、 すなわち 、通常どおりに動作していると、これまでテストを実施するために、「刺激に」データセットが得られています。試験は、現在（オフ刺激システムで繰り返される必要がありますDBSシステムのない健常対照者については、このセクションでは）適用されません。 <ol><li> DBSシステムのスイッチをオフにします。訓練を受けた臨床スタッフによってこれを行います。試験前に30分を許可します。 </li><li>完全な「刺激オフ」データセットを得るために - 衝動性のテストを繰り返して（3.9 3.2ステップ）。 </li><li>バック（再び、これは適切な訓練を受けた医療スタッフによって行われるべきである）上のDBSシステムを切り替えます。 </li></ol> 5.データ解析注：脳深部刺激剤と参加者が刺激システムは、 すなわち 、通常どおりに動作していると、これまでテストを実施するために、「刺激に」データセットが得られています。テストは今刺激システムで繰り返される必要がある（このセクションは適用されませんDBSシステムなしで健常対照者のために）オフ。 <ol><li>分析のためにコンピュータにsaccadometerからの生データをダウンロードしてください。 </li><li>サッカードを除外するためにsaccadometerのソフトウェアプログラムを使用しdistor点滅し、頭の動きによりテッド、そしてサッカード潜時、ピーク速度、および振幅などの変数を計算します。 注意：過度の頭の動きや点滅によって汚染されたレコードは、ソフトウェアによって自動的に削除されます。 <ol><li> 80ミリ秒または千ミリ秒より大きい未満のレイテンシでサッカードを削除してください。 注：サッカード待ち時間は、速度および加速度に基づいて、サッケード検出アルゴリズムを用いて自動的に計算されます。サッケードの開始は眼速度が5度/秒の閾値を超えた時点として特定されます。 </li></ol></li></ol>

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The authors have nothing to disclose.

良質衝動性データを得るための最も重要な要因は、参加者に与えられた指示は明確かつ正確であることを保証することです。 antisaccadic作業の指示が完全に明らかにされていない場合たとえば、参加者が代わりにprosaccadesを実行する可能性があります。参加者が明らかに刺激またはsaccadometerが正確に目の位置を測定することはできません見ることができない場合は録画も台無しにすることができます。データが低品質であると思われる場合はこのように実験者は、周囲の光が明るすぎないことを確認する必要がありますとsaccadometerは、鼻の橋の上で適切に座っていること。 脳深部刺激は大脳基底核の様々な場所での神経活動を直接変更することができます。正確かつ客観的に目の動きを定量化することができる装置と連結され、DBSは、これらの脳領域の正常および異常な機能を調査するために使用することができます。 実験DBSと一緒にsaccadometryを使用すると、多くの場合、同時に未知の複数と競合しなければなりません。検討中の脳を変数程度に罹患している、と我々は、ニューロンの封鎖を脱分極、特定のためのDBSは、対象地域内のニューロンの活性化を含む仮説で、その効果を達成するメカニズムを知らない、求心性の刺激および/または遠心性軸索、およびネットワークアクティビティの詳細複雑な効果。 神経変性疾患を有する被験体は薬物療法で頻繁にあり、これはDBSのシステムを持っているPD患者と患者のためのほぼ普遍的なになります。サッカードは、抗パーキンソン病薬の影響を受けている、とDBSをオフにDBSでテストしたときに衝動性パラメータに対するDBSの効果の有効な評価を行うために、投薬状態が類似していなければなりません。これは、（事前に休薬期間を含む）テストの期間中、すべての薬を対象外持つ、あるいは及びo-DBSに導電性のいずれかを意味します時間の適度に短い期間内にFF-DBSテスト。サッカードのDBSの影響から身に着けている完全には数時間を要することなく、変化のほとんどは、30〜10分以内に起こることが示されています。時間経過ははるかに長時間の（ 例えば、タンパク質合成）に非常に速い（電気的効果）から、異なる時間のコースで複数のメカニズムを示唆しています。 30分には、したがって、DBS誘発される変化の大部分をキャプチャするプロトコルで提案され、数時間の典型的な投与間隔よりもはるかに短いです。遅いメカニズムが定常状態に落ち着くために、より長い間隔で再検査すると、これらのメカニズムへの洞察を提供するのに有用であり得ることが十分な時間を与えるものではありません。上のテスト中に長いギャップを有するものは、その投薬レベルを想定していない可能性があり、DBSオフ従って、より長い間隔が薬をオフにテストするときに解釈するのが容易である可能性が高い、ほぼ同様でした。 EFに関する文献の大半眼球運動に対するDBSのfectsは、PDにおける視床下核の高頻度刺激に焦点を当てています。 STN DBSは、実質的に（議論に開いたまま正確にどのように）正常値に向かってそれを減少させることができることProsaccadic待ち時間がPDに延長され、それは十分に確立されています。しかしsaccadometryがリード挿入の数時間から数日以内に、術後早期に行われ、電気刺激がオンにされる前に、待ち時間が実際に11に増加していることが判明した場合。電極の挿入は、浮腫を引き起こし、これはすぐに電極周囲の脳の一時的な機能アブレーションにつながります。これは数週間以内に落ち着くと衝動性のパラメータは、（術後今回が沈降することを可能にする刺激物質は、一般的に数週間まで、オンにされていない）にベースラインに戻ります。それは理論の一つは、以前にどのように説明するために進んでいることを示しているため、電極の挿入と刺激の効果のoppositenessは、非常に興味深いですDBSが動作している、刺激された構造（ すなわち 、機能的切除）の遮断により、総合的にその作用メカニズムを説明することはできません。他の研究では、同様の効果12-14を発見しました。 正常な生理機能を調査するためにDBS及びsaccadometryを組み合わせた実験を構築することが可能です。実験対象は、必ずしもいくつかの神経学的状態を持っているので、細心の注意は、実験計画および結果の解釈に注意する必要があります。一つのアプローチは、DBSのない健康な対照参加者からの結果にDBSオフとオン衝動性試験の結果を比較することです。それらの刺激とDBS被験者の結果はオフコントロールのものと似て起動すると、DBSに応答して見られる眼球運動実験場合に見られるものに類似する可能性があるの変化に基づいて進行するのが妥当です疾患のない参加者で行うことができます。例えば、プロでのパフォーマンス視覚刺激が他方より一方の側に表示される可能性が高くなるように設定されているサッカードタスクは、代わりにSTN DBSシステムと健康な参加者とPD患者のために似ていますが、オフになって。レイテンシは、ターゲットが表示され、可能性が低い方向に長くする可能性が高い方向にサッカードのために短縮します。システムがオンになっている場合には、可能性が低い方向での待ち時間の延長が消え、解釈は、STNは確率正規化関数15を実行しているということでした。この研究における患者は、PDを持っていたが、それは結果とは直接関係はありませんでした。もちろん、これは重要な前提であり、病気、それがベースラインパフォーマンスに影響しなかったにもかかわらず、DBSに対する応答を調節することが可能です。また、オフDBS及び制御データの類似度が測定される代償機構ではなく、パラメータの病状の効果の欠如の結果であり得ます。結果はint型でなければなりませんこれを念頭においてerpreted。 プロトコルに記載の基本的な技術を習得された後のアプローチは、より複雑なパラダイムに拡張することができます。多くの異なるサッカードのタスクは、前の段落で説明した確率ベースのタスクがちょうど1となっている開発されています。さらなる例としては、メモリ導かれたサッカードが16または大脳辺縁系の機能17を起動するために設計された報酬ベースの衝動性のタスク（もはや存在しない刺激の思い出した場所に向かって見て）が挙げられます。 ここでは、最も単純なサッカードのタスクの1、10度を視覚的に案内され、水平ステップのタスクを記載しています。タスクの多くの変更は、このような固定点の消失および周辺ターゲット外観18-20または固定点と横ターゲットが同時に存在するオーバーラップ21との間に時間的なギャップを挿入するなどが可能です。この種のパラダイムをsを理解するために使用されていますaccadic開始と神経相関は、前頭目のフィールド20,22および上丘23で観察されています。異なるサッカードパラダイムの様々な用途の詳細については、この記事の範囲を超えています。レビューのために1を参照してください。 SaccadometryはDBSでの使用外の幅広い用途があります。サッカード経路は、大脳基底核の複数の部分を含んでおり、衝動性の変化は、これらの構造の機能を摂動損害または任意の状態のための潜在的なバイオマーカーです。 Saccadometry例えばPD、ハンチントン病、前頭側頭型認知症などの神経変性疾患、筋萎縮性側索硬化症ならびに頭部損傷および肝性脳症を含む代謝性疾患に使用するために検討されています。 結論として、saccadometryは、それ自体で有用な定量的なツールですが、脳深部刺激とそれを組み合わせることexperimenの範囲を広げます健康と病気の両方で脳機能に新たな光を当てることがありタルアプローチ。

近年1を作る神経決定の高レベルのメカニズムに関する情報を得るの定量的および非侵襲的な方法として、反応時間の測定の使用に関心が高まっています。広く研究されてきた反応時間の一つのタイプは、サッケード待ち時間として知られている、視覚刺激の提示にサッカードを開始するのに要する時間です。サッカードは、我々は急速にある場所から別の場所に私たちの視線を移すときに発生する高速な眼球運動です。彼らは典型的には、2つまたは毎秒3の頻度で発生した、私たちが作る眼球運動の最も一般的なタイプです。各サッカードが有効で、別の2のではなく、視覚的な世界では1のキューを見て決定です。 目の動きを制御する神経経路は広く研究されており、かなりよく3を文書化されています。敏感な電子機器を使用して、眼球運動機能の側面を正確かつobjectivelすることができyは定量化。これは、眼球運動そのものの詳細な研究を促進するだけでなく、神経生理学や病態生理の他の領域を調査するためのツールと​​して使用するためにそれらを可能にします。 眼球運動の測定は、疾患状態についての有用な情報を提供することができます。眼球運動は、最近、例えば、ハンチントン4,5およびパーキンソン病6,7を含む神経変性疾患の潜在的なバイオマーカーとして注目されており、十分にサッケード反応時間は、これらの条件下で通常よりも遅くなる傾向があることが確立されています。サッカード測定の潜在的な用途は、診断や病気の追跡への補助があります。サッカードのタスクは、単純なprosaccade（左または右に突然現れた視覚刺激に向かって可能な限り迅速に探している）から、このような抗サッケード（視覚刺激とは反対側に、可能な限り迅速に探して）、またはメモリ - など、より複雑な作業の範囲導かれたサッカード（探し）はもはや存在しないターゲットの思い出した場所に向かって。 脳深部刺激は、いくつかの神経疾患に対する有効な治療法です。最も一般的振戦、硬直、運動緩慢、およびジスキネジアを含むパーキンソン病の運動症状を治療するために使用されます。また、そのような強迫性障害などのあまり一般的ではないが、神経因性疼痛、てんかん、および精神医学的状態のためのジストニアと本態性振戦、およびを含む他の運動障害のために使用されます。これは、科学者は、生体内で人間の脳の深部構造への直接の電気的アクセスを持っているので、実験的な神経学のための貴重な機会を提供する唯一の設定です。種々の標的は、動眼神経経路に関与しているそれらの多くは大脳基底核内のいくつかの場所、を含む、治療される状態に応じて刺激されます。これは、研究の広い範囲は、刺激を送達するためにDBSシステムを用いて行うことができることを意味します与えられた脳位置およびアイトラッキング装置に記録し、その効果を分析します。実験パラダイムによって、このような研究は、疾患、またはDBSは、その特定の設定で作動される機構の効果を刺激される領域の生理機能についての情報を得ることができます。この記事では、脳深部刺激患者における衝動性眼球運動試験の一般的なアプローチについて説明します。 アイトラッキング装置のいくつかの異なる種類があります。このプロトコールに記載された研究のためにポータブルsaccadometer水平衝動性眼球運動を記録するために使用されました。ポータブルsaccadometersはセッションが特に厳しいジスキネジアで苦しむ人々のために、パーキンソン病の患者にとってより快適であることを意味する（ 図1参照 ）ヘッドレストを必要としないという利点を有します。ここで使用saccadometerは、軽量で約5センチ幅10センチです。 saccadometerのmeasu直接赤外線眼球運動記録法の使用による解像度の眼球運動：内側眼角の使用光の前方に位置する赤外線源とセンサは、ミリ秒間隔で眼球の回転位置を確立するために、角膜からの反射しました。分析のための良質のデータを取得するためにsaccadometerは、少なくとも12ビットの分解能を有する少なくとも1 kHzの速度でサンプリングする必要があります。ここで使用saccadometerでは視覚刺激は、によって生成された光の3赤13のcdメートル-2スポットがあった低出力レーザーに建てられ、1正中線のスポットと±10度で、他の2といくつかの0.1度を従属各スポット（ すなわち 、 、）右と左に。 <img alt="図1" src="/files/ftp_upload/53640/53640fig1.jpg" /> 図1. Saccadometer。ヘッドsaccadometer弾性バンドに取り付けられ、鼻の橋の上に載って取り付けられました。四つのミニチュアレーザープロジェクト視標マット面上への、そして参加者の目の動きは、各眼の鼻側の差動赤外線反射率変換器によって測定されます。レーザーターゲットが頭を動かすと、ヘッドレストは必要ありません。 <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/53640/53640fig1large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a>

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" width="88">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Saccadometer device ( Ober Consulting Poland)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Computer with Windows environment</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Software, Latency Meter for downloading the raw data from the saccadometer.</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

using saccadometry with deep brain stimulation to study normal and pathological brain function

The oculomotor system involves a large number of brain areas including parts of the basal ganglia, and various neurodegenerative diseases including Parkinson's and Huntington's can disrupt it. People with Parkinson's disease, for example, tend to have increased saccadic latencies. Consequently, the quantitative measurement of saccadic eye movements has received considerable attention as a potential biomarker for neurodegenerative conditions. A lot more can be learned about the brain in both health and disease by observing what happens to eye movements when the function of specific brain areas is perturbed. Deep brain stimulation is a surgical intervention used for the management of a range of neurological conditions including Parkinson's disease, in which stimulating electrodes are placed in specific brain areas including several sites in the basal ganglia. Eye movement measurements can then be made with the stimulator systems both off and on and the results compared. With suitable experimental design, this approach can be used to study the pathophysiology of the disease being treated, the mechanism by which DBS exerts it beneficial effects, and even aspects of normal neurophysiology.

図3は、移植視床下核DBSシステムとパーキンソン病患者から、衝動性眼球運動の軌跡の一例を示す図です。刺激システムがオフ（上のグラフ）と（下のグラフ）に切り替えて二つのグラフは、患者のprosaccadesをプロットします。グラフ上の各トレースは度で目の位置が離れて正中線（y軸）からの時間（x軸）の関数として変化する、すなわち、どのように、単一のサッカードの軌跡を示しています。左右どちらのサッカードは、正程度の値に振れとしてグラフに示されています。時間ゼロは、中央ターゲットが消え、周辺ターゲットが表示された瞬間です。これとサッカード（トレースがゼロ度から偏向モーメント）の開始との間の間隔は、サッケード待ち時間と呼ばれ、主観察は、刺激がオンにされたときにサッカードの分布のReduと、変更されることです長い待ち時間のサッカードの数と平均待ち時間の対応する減少でction。 <img alt="図3" src="/files/ftp_upload/53640/53640fig3.jpg" /> 図3 Prosaccadic軌跡これは、視床下核の脳深部刺激を受けた後のパーキンソン病患者の衝動性眼球運動遅延の結果を示す。結果 。刺激がオフされたときにUPPERは、患者の待ち時間プロファイルを示す下位の待ち時間プロファイルを示します刺激がオンになっている同じ患者。 <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/53640/53640fig3large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a>

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Using Saccadometry with Deep Brain Stimulation to Study Normal and Pathological Brain Function

This paper describes the use of quantitative measurement of eye movements in conjunction with stimulation of focal areas of the deep brain in order to study physiology, pathophysiology, and the mechanisms of deep brain stimulation.

正常および病的脳機能を研究するために脳深部刺激でSaccadometryを使用します

The oculomotor system involves a large number of brain areas including parts of the basal ganglia, and various neurodegenerative diseases including ...

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Nanyang Technological University

Research

JoVE Journal

Medicine

7.4K ビュー.  The University of Oxford. This paper describes the use of quantitative measurement of eye movements in conjunction with stimulation of focal areas of the deep brain in order to study physiology, pathophysiology, and the mechanisms of deep brain stimulation.

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Intra-Operative Behavioral Tasks in Awake Humans Undergoing Deep Brain Stimulation Surgery

Deep brain stimulation (DBS) is a surgical procedure that directs chronic, high frequency electrical stimulation to specific targets in the brain through implanted electrodes. Deep brain stimulation was first implemented as a therapeutic modality by Benabid et al. in the late 1980s, when he used this technique to stimulate the ventral intermediate nucleus of the thalamus for the treatment of tremor 1. Currently, the procedure is used to treat patients who fail to respond adequately to medical management for diseases such as Parkinson's, dystonia, and essential tremor. The efficacy of this procedure for the treatment of Parkinson's disease has been demonstrated in well-powered, randomized controlled trials 2. Presently, the U.S. Food and Drug Administration has approved DBS as a treatment for patients with medically refractory essential tremor, Parkinson's disease, and dystonia. Additionally, DBS is currently being evaluated for the treatment of other psychiatric and neurological disorders, such as obsessive compulsive disorder, major depressive disorder, and epilepsy. 
DBS has not only been shown to help people by improving their quality of life, it also provides researchers with the unique opportunity to study and understand the human brain. Microelectrode recordings are routinely performed during DBS surgery in order to enhance the precision of anatomical targeting. Firing patterns of individual neurons can therefore be recorded while the subject performs a behavioral task. Early studies using these data focused on descriptive aspects, including firing and burst rates, and frequency modulation 3. More recent studies have focused on cognitive aspects of behavior in relation to neuronal activity 4,5. This article will provide a description of the intra-operative methods used to perform behavioral tasks and record neuronal data with awake patients during DBS cases. Our exposition of the process of acquiring electrophysiological data will illuminate the current scope and limitations of intra-operative human experiments.

Deep brain stimulation surgery offers a unique opportunity to examine information encoding in the awake human brain. This article will describe intra-operative methods used to perform cognitive and behavioral tasks while simultaneously acquiring physiological data such as EMG, single-unit neuronal activity and/or local field potentials.

脳深部刺激術を受けた覚醒ヒトにおける術中行動作業

Deep brain stimulation (DBS) is a surgical procedure that directs chronic, high frequency electrical stimulation to specific targets in the brain through ...

医学

Eye Tracking Young Children with Autism

The rise of accessible commercial eye-tracking systems has fueled a rapid increase in their use in psychological and psychiatric research. By providing a direct, detailed and objective measure of gaze behavior, eye-tracking has become a valuable tool for examining abnormal perceptual strategies in clinical populations and has been used to identify disorder-specific characteristics1, promote early identification2, and inform treatment3. In particular, investigators of autism spectrum disorders (ASD) have benefited from integrating eye-tracking into their research paradigms4-7. Eye-tracking has largely been used in these studies to reveal mechanisms underlying impaired task performance8 and abnormal brain functioning9, particularly during the processing of social information1,10-11. While older children and adults with ASD comprise the preponderance of research in this area, eye-tracking may be especially useful for studying young children with the disorder as it offers a non-invasive tool for assessing and quantifying early-emerging developmental abnormalities2,12-13. Implementing eye-tracking with young children with ASD, however, is associated with a number of unique challenges, including issues with compliant behavior resulting from specific task demands and disorder-related psychosocial considerations. In this protocol, we detail methodological considerations for optimizing research design, data acquisition and psychometric analysis while eye-tracking young children with ASD. The provided recommendations are also designed to be more broadly applicable for eye-tracking children with other developmental disabilities. By offering guidelines for best practices in these areas based upon lessons derived from our own work, we hope to help other investigators make sound research design and analysis choices while avoiding common pitfalls that can compromise data acquisition while eye-tracking young children with ASD or other developmental difficulties.

Eye tracking has long been used to study gaze patterns in typically-developing individuals, but recent technological advancements have made its use with clinical populations, including autism, more feasible. While eye-tracking young children with autism can offer insight into early symptom manifestations, it involves methodological challenges. Suggestions for best practices are provided.

自閉症幼児を追跡する目

The rise of accessible commercial eye-tracking systems has fueled a rapid increase in their use in psychological and psychiatric research. By providing a ...

Isolation of Soluble and Insoluble PrP Oligomers in the Normal Human Brain

The central event in the pathogenesis of prion diseases involves a conversion of the host-encoded cellular prion protein PrPC into its pathogenic isoform PrPSc 1. PrPC is detergent-soluble and sensitive to proteinase K (PK)-digestion, whereas PrPSc forms detergent-insoluble aggregates and is partially resistant to PK2-6. The conversion of PrPC to PrPSc is known to involve a conformational transition of &alpha;-helical to &beta;-sheet structures of the protein. However, the in vivo pathway is still poorly understood. A tentative endogenous PrPSc, intermediate PrP* or "silent prion", has yet to be identified in the uninfected brain7.
Using a combination of biophysical and biochemical approaches, we identified insoluble PrPC aggregates (designated iPrPC) from uninfected mammalian brains and cultured neuronal cells8, 9. Here, we describe detailed procedures of these methods, including ultracentrifugation in detergent buffer, sucrose step gradient sedimentation, size exclusion chromatography, iPrP enrichment by gene 5 protein (g5p) that specifically bind to structurally altered PrP forms10, and PK-treatment. The combination of these approaches isolates not only insoluble PrPSc and PrPC aggregates but also soluble PrPC oligomers from the normal human brain. Since the protocols described here have been used to isolate both PrPSc from infected brains and iPrPC from uninfected brains, they provide us with an opportunity to compare differences in physicochemical features, neurotoxicity, and infectivity between the two isoforms. Such a study will greatly improve our understanding of the infectious proteinaceous pathogens. The physiology and pathophysiology of iPrPC are unclear at present. Notably, in a newly-identified human prion disease termed variably protease-sensitive prionopathy, we found a new PrPSc that shares the immunoreactive behavior and fragmentation with iPrPC 11, 12. Moreover, we recently demonstrated that iPrPC is the main species that interacts with amyloid-&beta; protein in Alzheimer disease13. In the same study, these methods were used to isolate Abeta aggregates and oligomers in Alzheimer's disease13, suggesting their application to non-prion protein aggregates involved in other neurodegenerative disorders.

A new species of cellular prion protein (PrPC) has recently been identified in uninfected human brains using the methods described here. These methods can be used to isolate various PrP species, while some of them are also useful in isolating other misfolded protein aggregates from human brains.

正常なヒト脳内の可溶性および不溶性のPrPオリゴマーの分離

The central event in the pathogenesis of prion diseases involves a conversion of the host-encoded cellular prion protein PrPC into its pathogenic isoform ...

A Novel High-resolution In vivo Imaging Technique to Study the Dynamic Response of Intracranial Structures to Tumor Growth and Therapeutics

We have successfully integrated previously established Intracranial window (ICW) technology 1-4 with intravital 2-photon confocal microscopy to develop a novel platform that allows for direct long-term visualization of tissue structure changes intracranially. Imaging at a single cell resolution in a real-time fashion provides supplementary dynamic information beyond that provided by standard end-point histological analysis, which looks solely at 'snap-shot' cross sections of tissue.
Establishing this intravital imaging technique in fluorescent chimeric mice, we are able to image four fluorescent channels simultaneously. By incorporating fluorescently labeled cells, such as GFP+ bone marrow, it is possible to track the fate of these cells studying their long-term migration, integration and differentiation within tissue. Further integration of a secondary reporter cell, such as an mCherry glioma tumor line, allows for characterization of cell:cell interactions. Structural changes in the tissue microenvironment can be highlighted through the addition of intra-vital dyes and antibodies, for example CD31 tagged antibodies and Dextran molecules.
Moreover, we describe the combination of our ICW imaging model with a small animal micro-irradiator that provides stereotactic irradiation, creating a platform through which the dynamic tissue changes that occur following the administration of ionizing irradiation can be assessed.
Current limitations of our model include penetrance of the microscope, which is limited to a depth of up to 900 &mu;m from the sub cortical surface, limiting imaging to the dorsal axis of the brain. The presence of the skull bone makes the ICW a more challenging technical procedure, compared to the more established and utilized chamber models currently used to study mammary tissue and fat pads 5-7. In addition, the ICW provides many challenges when optimizing the imaging.

A Novel High-resolution In vivo Imaging Technique to Study the Dynamic Response of Intracranial Structures to Tumor Growth and Therapeutics

We describe a novel in vivo imaging technique that couples fluorescent chimeric mice with intracranial windows and high-resolution 2-photon microscopy. This imaging platform aids studies of dynamic changes in brain tissue and microvasculature, at a single-cell level, following pathological insults and is adaptable to assess intracranial drug delivery and distribution.

新規高分解能<em生体内で&gt;</em腫瘍増殖と治療に頭蓋内構造物の動的応答を研究する&gt;イメージング技術

We have successfully integrated previously established Intracranial window (ICW) technology 1-4 with intravital 2-photon confocal microscopy to develop a ...

Lesion Explorer: A Video-guided, Standardized Protocol for Accurate and Reliable MRI-derived Volumetrics in Alzheimer's Disease and Normal Elderly

Obtaining in vivo human brain tissue volumetrics from MRI is often complicated by various technical and biological issues. These challenges are exacerbated when significant brain atrophy and age-related white matter changes (e.g. Leukoaraiosis) are present. Lesion Explorer (LE) is an accurate and reliable neuroimaging pipeline specifically developed to address such issues commonly observed on MRI of Alzheimer's disease and normal elderly. The pipeline is a complex set of semi-automatic procedures which has been previously validated in a series of internal and external reliability tests1,2. However, LE's accuracy and reliability is highly dependent on properly trained manual operators to execute commands, identify distinct anatomical landmarks, and manually edit/verify various computer-generated segmentation outputs.
LE can be divided into 3 main components, each requiring a set of commands and manual operations: 1) Brain-Sizer, 2) SABRE, and 3) Lesion-Seg. Brain-Sizer's manual operations involve editing of the automatic skull-stripped total intracranial vault (TIV) extraction mask, designation of ventricular cerebrospinal fluid (vCSF), and removal of subtentorial structures. The SABRE component requires checking of image alignment along the anterior and posterior commissure (ACPC) plane, and identification of several anatomical landmarks required for regional parcellation. Finally, the Lesion-Seg component involves manual checking of the automatic lesion segmentation of subcortical hyperintensities (SH) for false positive errors.
While on-site training of the LE pipeline is preferable, readily available visual teaching tools with interactive training images are a viable alternative. Developed to ensure a high degree of accuracy and reliability, the following is a step-by-step, video-guided, standardized protocol for LE's manual procedures.

Lesion Explorer (LE) is a semi-automatic, image-processing pipeline developed to obtain regional brain tissue and subcortical hyperintensity lesion volumetrics from structural MRI of Alzheimer's disease and normal elderly. To ensure a high level of accuracy and reliability, the following is a video-guided, standardized protocol for LE's manual procedures.

病変エクスプローラ：アルツハイマー病における正確で信頼性のMRI誘導Volumetrics用ビデオガイド下、標準化されたプロトコルおよび標準高齢者

Obtaining in vivo human brain tissue volumetrics from MRI is often complicated by various technical and biological issues. These challenges are ...

Excitotoxic Stimulation of Brain Microslices as an In vitro Model of Stroke

Examining molecular mechanisms involved in neuropathological conditions, such as ischemic stroke, can be difficult when using whole animal systems. As such, primary or &#39;neuronal-like&#39; cell culture systems are commonly utilized. While&#160;these systems are relatively easy to work with, and are useful model systems in which various functional outcomes (such as cell death) can be readily quantified, the examined outcomes and pathways in cultured immature neurons (such as excitotoxicity-mediated cell death pathways) are not necessarily the same as those observed in mature brain, or in intact tissue. Therefore, there is the need to develop models in which cellular mechanisms in mature neural tissue can be examined. We have developed an in vitro technique that can be used to investigate a variety of molecular pathways in intact nervous tissue. The technique described herein utilizes rat cortical tissue, but this technique can be adapted to use tissue from a variety of species (such as mouse, rabbit, guinea pig, and chicken) or brain regions (for example, hippocampus, striatum, etc.). Additionally, a variety of stimulations/treatments can be used (for example, excitotoxic, administration of inhibitors, etc.). In conclusion, the brain slice model described herein can be used to examine a variety of molecular mechanisms involved in excitotoxicity-mediated brain injury.

Excitotoxic Stimulation of Brain Microslices as an In vitro Model of Stroke

We have developed a brain slice model which can be used to examine molecular mechanisms involved in excitotoxicity-mediated brain injury.&#160;This technique generates viable mature brain tissue and reduces animal numbers required for experimentation, whilst keeping the neuronal circuitry, cellular interactions, and postsynaptic compartments partly intact.

脳Microslicesの興奮毒性刺激<em&gt;インビトロ</em&gt;脳卒中のモデル

Examining molecular mechanisms involved in neuropathological conditions, such as ischemic stroke, can be difficult when using whole animal systems. As ...

Controlling Parkinson's Disease With Adaptive Deep Brain Stimulation

Adaptive deep brain stimulation (aDBS) has the potential to improve the treatment of Parkinson&#39;s disease by optimizing stimulation in real time according to fluctuating disease and medication state. In the present realization of adaptive DBS we record and stimulate from the DBS electrodes implanted in the subthalamic nucleus of patients with Parkinson&#39;s disease in the early post-operative period. Local field potentials are analogue filtered between 3 and 47 Hz before being passed to a data acquisition unit where they are digitally filtered again around the patient specific beta peak, rectified and smoothed to give an online reading of the beta amplitude. A threshold for beta amplitude is set heuristically, which, if crossed, passes a trigger signal to the stimulator. The stimulator then ramps up stimulation to a pre-determined clinically effective voltage over 250 msec and continues to stimulate until the beta amplitude again falls down below threshold. Stimulation continues in this manner with brief episodes of ramped DBS during periods of heightened beta power.
Clinical efficacy is assessed after a minimum period of stabilization (5 min) through the unblinded and blinded video assessment of motor function using a selection of scores from the Unified Parkinson&#39;s Rating Scale (UPDRS). Recent work has demonstrated a reduction in power consumption with aDBS as well as an improvement in clinical scores compared to conventional DBS. Chronic aDBS could now be trialed in Parkinsonism.

Adaptive deep brain stimulation (aDBS) is effective for Parkinson&#8217;s disease, improving symptoms and reducing power consumption compared to conventional deep brain stimulation (cDBS). In aDBS we track a local field potential biomarker (beta oscillatory amplitude) in real time and use this to control the timing of stimulation.

アダプティブ脳深部刺激とパーキンソン病の防除

Adaptive deep brain stimulation (aDBS) has the potential to improve the treatment of Parkinson&#39;s disease by optimizing stimulation in real time ...

A Multimodal Imaging- and Stimulation-based Method of Evaluating Connectivity-related Brain Excitability in Patients with Epilepsy

Resting-state functional connectivity MRI (rs-fcMRI) is a technique that identifies connectivity between different brain regions based on correlations over time in the blood-oxygenation level dependent signal. rs-fcMRI has been applied extensively to identify abnormalities in brain connectivity in different neurologic and psychiatric diseases. However, the relationship among rs-fcMRI connectivity abnormalities, brain electrophysiology and disease state is unknown, in part because the causal significance of alterations in functional connectivity in disease pathophysiology has not been established. Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) is a technique that uses electromagnetic induction to noninvasively produce focal changes in cortical activity. When combined with electroencephalography (EEG), TMS can be used to assess the brain's response to external perturbations. Here we provide a protocol for combining rs-fcMRI, TMS and EEG to assess the physiologic significance of alterations in functional connectivity in patients with neuropsychiatric disease. We provide representative results from a previously published study in which rs-fcMRI was used to identify regions with abnormal connectivity in patients with epilepsy due to a malformation of cortical development, periventricular nodular heterotopia (PNH). Stimulation in patients with epilepsy resulted in abnormal TMS-evoked EEG activity relative to stimulation of the same sites in matched healthy control patients, with an abnormal increase in the late component of the TMS-evoked potential, consistent with cortical hyperexcitability. This abnormality was specific to regions with abnormal resting-state functional connectivity. Electrical source analysis in a subject with previously recorded seizures demonstrated that the origin of the abnormal TMS-evoked activity co-localized with the seizure-onset zone, suggesting the presence of an epileptogenic circuit. These results demonstrate how rs-fcMRI, TMS and EEG can be utilized together to identify and understand the physiological significance of abnormal brain connectivity in human diseases.

Resting-state functional-connectivity MRI has identified abnormalities in patients with a wide range of neuropsychiatric disorders, including epilepsy due to malformations of cortical development. Transcranial Magnetic Stimulation in combination with EEG can demonstrate that patients with epilepsy have cortical hyperexcitability in regions with abnormal connectivity.

マルチモーダルImaging-とてんかんの患者で接続関連の脳の興奮性を評価するの刺激に基づく方法

Resting-state functional connectivity MRI (rs-fcMRI) is a technique that identifies connectivity between different brain regions based on correlations ...

Continuous IV Infusion is the Choice Treatment Route for Arginine-vasopressin Receptor Blocker Conivaptan in Mice to Study Stroke-evoked Brain Edema

Stroke is one of the major causes of morbidity and mortality in the world. Stroke is complicated by brain edema and other pathophysiological events. Among the most important players in the development and evolution of stroke-evoked brain edema is the hormone arginine-vasopressin and its receptors, V1a and V2. Recently, the V1a and V2 receptor blocker conivaptan has been attracting attention as a potential drug to reduce brain edema after stroke. However, animal models which involve conivaptan applications in stroke research need to be modified based on feasible routes of administration. Here the outcomes of 48 hr continuous intravenous (IV) are compared with intraperitoneal (IP) conivaptan treatments after experimental stroke in mice. We developed a protocol in which middle cerebral artery occlusion was combined with catheter installation into the jugular vein for IV treatment of conivaptan (0.2 mg) or vehicle. Different cohorts of animals were treated with 0.2 mg bolus of conivaptan or vehicle IP daily. Experimental stroke-evoked brain edema was evaluated in mice after continuous IV and IP treatments. Comparison of the results revealed that the continuous IV administration of conivaptan alleviates post-ischemic brain edema in mice, unlike the IP administration of conivaptan. We conclude that our model can be used for future studies of conivaptan applications in the context of stroke and brain edema.

Our studies have revealed that the beneficial effects of conivaptan are dependent on the method of delivery after experimental stroke in mice. We have developed a research protocol for delivery of the receptor blocker via IV catheter on stroke-evoked brain edema formation in mice.

連続IV注入は、脳卒中誘発脳浮腫を研究するためにマウスにおけるアルギニンバソプレシン受容体拮抗コニバプタンのための選択の治療のルートであります

Stroke is one of the major causes of morbidity and mortality in the world. Stroke is complicated by brain edema and other pathophysiological events. Among ...

Symmetric Bihemispheric Postmortem Brain Cutting to Study Healthy and Pathological Brain Conditions in Humans

Neuropathologists, at times, feel intimidated by the amount of knowledge needed to generate definitive diagnoses for complex neuropsychiatric phenomena described in those patients for whom a brain autopsy has been requested. Although the advancements of biomedical sciences and neuroimaging have revolutionized the neuropsychiatric field, they have also generated the misleading idea that brain autopsies have only a confirmatory value. This false idea created a drastic reduction of autopsy rates and, consequently, a reduced possibility to perform more detailed and extensive neuropathological investigations, which are necessary to comprehend numerous normal and pathological aspects yet unknown of the human brain. The traditional inferential method of correlation between observed neuropsychiatric phenomena and corresponding localization/characterization of their possible neurohistological correlates continues to have an undeniable value. In the context of neuropsychiatric diseases, the traditional clinicopathological method is still the best possible methodology (and often the only available) to link unique neuropsychiatric features to their corresponding neuropathological substrates, since it relies specifically upon the direct physical assessment of brain tissues. The assessment of postmortem brains is based on brain cutting procedures that vary across different neuropathology centers. Brain cuttings are performed in a relatively extensive and systematic way based on the various clinical and academic contingencies present in each institution. A more anatomically inclusive and symmetric bi-hemispheric brain cutting methodology should at least be used for research purposes in human neuropathology to coherently investigate, in depth, normal and pathological conditions with the peculiarities of the human brain (i.e., hemispheric specialization and lateralization for specific functions). Such a method would provide a more comprehensive collection of neuropathologically well-characterized brains available for current and future biotechnological and neuroimaging techniques. We describe a symmetric bi-hemispheric brain cutting procedure for the investigation of hemispheric differences in human brain pathologies and for use with current as well as future biomolecular/neuroimaging techniques.

Organized brain cutting procedures are necessary to correlate specific neuropsychiatric phenomena with definitive neuropathologic diagnoses. Brain cuttings are performed differently based on various clinico-academic contingencies. This protocol describes a symmetric bihemispheric brain cutting procedure to investigate hemispheric differences in human brain pathologies and to maximize current and future biomolecular/neuroimaging techniques.

対称Bihemispheric死後脳人間に健康と病理学的脳条件を研究するためにカッティング

Neuropathologists, at times, feel intimidated by the amount of knowledge needed to generate definitive diagnoses for complex neuropsychiatric phenomena ...