再生末梢神経インターフェース:切断後の痛みにおけるランダム化比較試験のための外科的プロトコル

ここでは、切断後の神経障害性疼痛を治療するための再生末梢神経インターフェース(RPNI)手術を行う外科的処置について、国際的なランダム化比較試験(RCT)の文脈で説明します(ClinicalTrials.gov、NCT05009394)。このRCTでは、RPNIを他の2つの外科的技術、すなわち標的筋再神経支配(TMR)および神経腫切除と筋肉内転位と組み合わせたものと比較しています。

神経再建術や末端器官筋の再神経支配術などの外科的処置は、過去10年間で義肢装具の分野でより目立つようになりました。主に義肢の機能を高めるために開発されたこれらの外科的処置は、切断後の神経障害性疼痛を軽減することもわかっています。今日、これらの手順の一部は、補綴物よりも切断後の痛みの管理と予防のためにより頻繁に行われており、切断後の痛みに対する効果的な解決策に対する大きな必要性を示しています。この文脈で注目すべき新しい手順の1つは、再生末梢神経インターフェース(RPNI)です。RPNI手術には、神経末端を縦方向に主束に分割し、これらの束を遊離除神経および血管新生した筋肉移植片内に埋め込むことを伴う手術アプローチが含まれます。RPNIの手術は、新たに切除された神経終末に積極的に取り組み、神経が末端器官、すなわち遊離筋移植片を再生して神経支配できるようにすることで、痛みを伴う神経腫の予防と治療を促進します。レトロスペクティブ研究では、切断後の痛みを軽減し、痛みを伴う神経腫の形成を防ぐRPNIの有効性が示されています。このアプローチの利用頻度の増加は、この手法のバリエーションも生み出しています。この記事では、国際的なランダム化比較試験 (ClinicalTrials.gov, NCT05009394) で採用される標準化された手順として機能する RPNI 手順について、段階的に説明することを目的としています。この試験では、RPNI を切断後の疼痛管理のための他の 2 つの外科的処置、具体的には、標的筋再神経支配 (TMR) と神経腫切除と筋肉内転位および埋と組み合わせたものと比較されます。

切断後の慢性的な痛みは、大義肢切断後に頻繁に発生します¹.切断後の痛みは、切断後に現れる可能性のある不快な感覚の一般的な用語であり、国際疼痛学会によって、残存肢で知覚される痛み(残存肢痛、RLP)または欠損肢で知覚される痛み(幻肢痛、PLP)^として定義されています2。RLPの原因は多様であり、炎症、感染症、神経腫、異所性骨化、滑液包、複合性局所疼痛症候群、筋肉や骨の異常など、さまざまな原因から生じる可能性があります³。PLPについては、正確な起源は未だに解明されておらず、末梢神経系と中枢神経系の両方からの影響を含む多面的な病因を持つと考えられている^4,5。

末梢神経が損傷すると、それは再生し、関連する末端器官⁶と再接続しようとします。末端器官が失われた切断の状況では、周囲の瘢痕組織への軸索の異常な発芽が起こり、いわゆる神経腫⁷を作成します。神経腫は、軸索、シュワン細胞、神経内膜細胞、および神経周膜細胞の無秩序なもつれが閉じ込められた高密度のコラーゲンマトリックスで構成されています。神経腫内の損傷した侵害受容線維は、活性化閾値が低く、外部刺激がない場合に活動電位の伝達^{をもたらす8。}さらに、神経腫瘍は炎症性サイトカインを放出し、これは体性感覚皮質内の疼痛処理の変化に関連しています。これは、中枢神経系の不適応な変化につながり、神経因性疼痛反応の増幅と継続をさらに促進する可能性があります^9,10。末梢神経系と中枢神経系の間には、痛みの慢性化に影響を与える複雑で双方向の相互作用があります。例えば、末梢神経障害が持続している人は、中枢感作を経験し、慢性疼痛のない人とは異なる方法で新しい感覚入力を処理する可能性がある¹¹。痛みを伴う神経腫は、RLPとPLPの両方の既知の原因の1つです。したがって、それらの管理に焦点を当てることは、切断後の痛みの発生率と有病率を最小限に抑えるための重要なステップです。

疼痛性神経腫の治療および予防にはいくつかの外科的戦略が提案されており、これらの戦略は一般に再建的または非再建的として分類できる。非再建的方法は、一般に、切断された神経が生理学的に適切な標的、例えば神経から骨へ、または神経からすでに神経支配された筋肉¹²へ再神経支配することを意図せずに、神経腫の切除を含む。一方、再建的介入は、神経腫切除後のドナー神経の健全で生理的な再生を促進するように設計されています。いくつかの非再建的方法には、近くの組織内での神経移植、神経キャッピング、近位圧の適用、または遠位神経末端¹³の制御された熱手順の使用などの技術が含まれる。最も一般的な治療法の1つは、筋肉、骨、静脈などの近くの組織に移植する神経腫切除です¹⁴。しかし、神経生理学的原理によれば、これらすべての前述の戦略において、切断されたばかりの末梢神経は再び軸索の発芽と伸長を受けます。このプロセスは、再生する軸索が再神経支配するための適切な標的末端器官を持たないため、痛みを伴う神経腫の再発をもたらす可能性があります¹⁵。この手法の結果は多様です。一部の患者は、痛みの緩和がまったくない、段階的、または完全な痛みの緩和を経験しましたが、他の患者は外科的治療の直後に痛みの緩和を経験しましたが、しばらくすると痛みを発症しました^14,16。しかし、この技術が痛みを軽減する成功が限られているという事実にもかかわらず、移植と筋肉への埋設を伴う神経腫の転位は、今日でも切断ケアで広く使用されており、痛みを伴う末期神経腫の外科的治療の「ゴールドスタンダード」として大部分が見られています^12,17。

過去数十年で、痛みを伴う神経腫に対処するための新たな開発は、神経腫を除去した後の神経終末を治療するためのより積極的なアプローチを中心にしており、その目的は神経末の満足度を確保し、ニューロン再生のより自然なプロセスを促進することです^12,13。米国ミシガン大学アナーバーのポール・セデルナ教授のグループによって開発された新しい介入は、再生末梢神経インターフェース(RPNI)です。この技術には、神経腫の切除、ドナー神経断端の縦断的解剖を複数の束グループに分けること、そしてその後、束を遊離除神経骨格筋移植片^18,19に直接移植することが含まれる。血管新生された除神経された筋肉への移植は、神経束が、その移植された創傷床²⁰内で血行再建した後、遊離筋肉移植片を再神経支配することを可能にする。組織学的研究は、異なる体積の遊離筋肉移植片の神経支配を示しています。しかし、それらの生存率と機能は最適な寸法^{を持っています21}。生着した遊離筋移植片が血行再建され、再神経支配されると、RPNIはそれによって痛みを伴う神経腫の再発を防ぎます。この手順は、米国を中心に、ヨーロッパやアジアの場所でも、いくつかのクリニックで採用されています。ただし、これにより手順にばらつきが生じています。したがって、この記事では、それを実践する世界中の外科医の間で、この技術についてのコンセンサスを提案します。

この記事では、国際的なRCT(ClinicalTrials.gov、NCT05009394)で使用されるRPNI手術の段階的なプロトコルについて説明します。このRCTの目的は、最も使用されている2つの再建技術、RPNIとTMRの有効性を、最も使用されている標準的な外科的治療と比較して評価することです²²。このメソッドペーパーの目的は、RCTに関与するセンターの技術を標準化し、切断管理でそれを使用したいすべての人が手順を利用できるようにすることです。

RCTは、2021年6月30日にスウェーデンとイタリアで、スウェーデンの倫理審査機関であるEtikprövningsmyndighetenによってそれぞれ申請番号2021-02346²² で承認され、エミリア・ロマーニャ州の倫理委員会によって承認されました。RCTの詳細については、プロトコル²²に概説されています。

1. 術前準備

1. 国際 RCT プロトコル²² に従って、痛みを伴う神経腫を診断します。
2. ステップ1.1の結果と各痛みを伴う神経腫の位置に応じて、皮膚切開を計画します。
   注:原則として、任意の骨格筋を使用できます。ただし、筋肉移植片は、ほとんどの場合、大腿部の外側広筋から採取されます。

2. 寄贈先サイトの準備

1. 局所麻酔または全身麻酔を行います。
   注:麻酔の種類は、施術部位によって異なります。
2. 痛みを伴う神経腫の部位に応じて、患者を仰臥位または腹臥位に置きます。上肢の痛みを伴う神経腫の場合は、腕を外科用アームボードに置きます。
3. 痛みを伴う神経腫の位置に応じて、皮膚切開の長さと形状を行います。
4. 鈍的解剖の下で痛みを伴う神経腫のある神経を特定します。
5. 神経と神経腫を細かい器具で優しく分離します。必要に応じてルーペ倍率を使用してください。
   注:神経腫の分離は、挑戦する場合のオプションです。
6. 市販の神経切断/準備セットを使用して、神経を動員し、神経腫を健康な神経束まで横断します。
   注:神経腫の切除は、挑戦する場合オプションです。
7. 神経の遠位端からまっすぐなマイクロハサミで約2〜3cmの縦方向の神経内解剖を行います。束の数は、切断レベルと神経のサイズによって異なります。各束の直径が最大4〜6mmであることを確認してください。各神経について、準備すべきいくつかの神経束が 表1に提案されています。

表1:特定の切断レベルで各神経に指定された神経束の推奨数。

3. ドナーサイトの準備

1. 遊離筋肉移植片を得るための供給源として、健康なネイティブドナー筋肉を特定します。次のように筋肉移植片を収穫します。
   1. 各グラフトの寸法が3 cm(長さ)x 1.5 cm(幅)x 0.5 cm(厚さ)であることを確認してください。
      注意: 主軸は筋線維と平行である必要があります。
   2. 筋線維の主軸に沿って繊細な解剖ハサミを使用して、筋肉移植片を解剖します。必要に応じて拡大ルーペを使用してください。
   3. 解剖ハサミを使用して、筋肉移植片から脂肪組織と筋筋膜を優しく切除します。
2. 採取した筋肉は、セクション4で使用するまで、0.9%NaClの湿ったガーゼで滅菌状態に保ちます。
3. RPNI構築物用に準備された自由筋肉移植片で包む神経と対応する神経束の数に基づいて、各筋肉移植片について手順3.1〜3.2を繰り返します。

4. RPNIコンストラクトの作製

1. すでに孤立し、束に分割されている神経を露出させます。
2. 遠位の切り株が筋移植片の中央または近位の3分の1に収まるように、筋線維に平行な向きを持たせながら、筋移植片に束を配置します。
   注:平行配向は、成功した軸索再神経支配を最適化するために好まれます。
3. 6-0 非吸収性モノフィラメント縫合糸を使用して、筋肉移植片の縦軸の中心に神経断端を固定します。筋肉移植片の近位端で神経を固定するために、もう1針追加します。
   注:神経端を筋肉移植片に縫合しないでください。神経の切除された部分は自由なままです。
4. 筋グラフトを束の周りに折り畳み、6-0の中断または連続的な非吸収性モノフィラメント縫合糸で固定します。
5. 各束について、手順4.1〜4.4を繰り返します。
6. 残肢で鈍的解剖を行い、各RPNIが快適に横たわり、四肢の体重を支える表面から離れることができる保護された領域を提供します。可能な場合は、直列の各 RPNI の位置をオフセットします。
7. 外科的創を層状に閉じます。

図1:再生末梢神経インターフェース(RPNI)手順の概略図。 1)痛みを伴う神経腫のある神経を特定して分離します。神経を動員し、神経腫を健康な神経束まで横断します。2)神経の遠位端から縦方向の神経内解剖を行う。神経束の数は、切断レベルと神経のサイズによって異なります。3)健康なネイティブドナーの筋肉を特定し、寸法3 cm(長さ)x 1.5 cm(幅)x 0.5 cm(厚さ)の筋肉移植片を採取します。4)筋束を筋移植片に配置して、切り株が筋線維と平行に向きを変えながら筋移植片の中心に落ちるようにします。神経断端の近位および遠位に縫合糸で筋肉移植片内の神経を固定します。5)筋グラフトを束の周りに折り畳み、固定します。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

RPNIの手技は、上肢と下肢の両方の切断後の痛みの治療(表2)に応用されているだけでなく、痛みを伴う神経腫の発生の治療と予防の両方の方法としても役立つ(表3)^23,24。2016年に発表されたパイロット研究では、16人の患者がRPNIによる治療を受け、治療後平均7.5か月(範囲3〜15か月)追跡されました²³。データは2013年から2016年の間に遡及的に収集され、患者の71%が神経腫の痛みの軽減とPLPの53%の減少を報告しました。神経腫疼痛とPLPの両方で、RPNI前とRPNI後の疼痛スコアに統計学的に有意な差が認められた。疼痛緩和に加えて、患者は鎮痛薬の使用が減少(56%)または安定(44%)し、RPNI前後の痛みの干渉が大幅に減少したと報告しました。創傷治癒遅延、急性下肢虚血、深部静脈血栓症、血腫、およびさまざまな部位の神経腫を含む外科的合併症が5人の患者で報告されました²³。

この手順は、手または指の部分切断後の痛みを伴う神経腫の治療にも使用されています²⁵。2014年から2019年にかけて遡及的データ収集を行った研究では、14人の患者に対して30のRPNIが実施されました。患者は、RPNI手術後、平均して37週間(範囲6〜128週間)追跡され、患者の85%が最後のフォローアップ訪問で完全な痛みの緩和または大幅な痛みの軽減を報告しました。外科的合併症に関しては、2人の患者が2回の別々のRPNI手術を必要とし、さらに2人の患者がRPNI手術後に感染症を経験したことは注目に値します。また、指の掌側または筋肉移植ドナー部位のいずれにおいても、創傷治癒の遅延の症例は報告されていません。さらに、RPNI手術²⁵後、屈曲拘縮の発生や腱滑走の困難は確認されませんでした。

表2:二次切断における切断後の痛みの治療としての再生末梢神経インターフェース(RPNI)の効果を調査した研究。 残存肢痛 (RLP)、神経腫疼痛 (NP)、および幻肢痛 (PLP) の縮小値が高いことは、切断後の痛みの治療としての RPNI の有効性が高いことを示しています。

神経腫瘍の治療および予防としてのRPNI手順に関する長期データは、最近発表された要約²⁶で提示されています。このデータは 2014 年から 2021 年にかけて遡及的に収集され、37 人の患者が既存の切断後の痛みに対して RPNI を受け、40 人の患者が切断時に RPNI を受けました。すべての患者はRPNI後少なくとも1年間の追跡調査を受けており、手術から最新のフォローアップ訪問までの平均期間は4.2年でした。治療群では、最新の追跡調査では、神経腫疼痛の患者の77%、PLPの61%で症状が報告されていない、または症状が改善するなどの肯定的な結果が観察されました。予防群では、97%の患者が直近のフォローアップ訪問時に神経腫疼痛またはPLPを報告していなかった。さらに、手術前および最新のフォローアップ訪問時のオピオイドの処方と消耗品は、両グループで低かった²⁶。

さらに、2つの研究では、切断時の痛みを伴う神経腫の発症に対する予防策としてRPNIが実施されたレトロスペクティブデータが示されています^24,27。Kubiakらが実施した研究では、合計90人の患者が含まれ、45人の患者が一次切断と同時にRPNIを受け、残りの45人が標準治療を受けました。RPNI群では、疼痛性神経腫を発症した患者はいなかったが、対照群では6人の患者がこの状態を経験した。さらに、RPNIグループでは、対照群の41人の患者とは対照的に、23人の患者がPLPを発症しました。対照群(55.6%)では、治療群(31.1%)と比較して術後合併症の発生率が高いと報告されました。これらの合併症には、創傷治癒の遅延、手術部位感染、血腫などの軽微な問題だけでなく、手術室(OR)のウォッシュアウトを必要とする深部感染、OR閉鎖を必要とする創傷裂開、ORデブリードマンを必要とする創傷治癒の遅延などの主要な合併症が含まれていました²⁴。Linらが実施した研究では、7人の患者に対して下肢切断中にRPNIが実施され、その結果が従来の切断を受けた7人の患者の結果と比較されました。これらの患者は、術後3か月と6か月の時点で追跡されました。この研究では、RPNI群の神経腫疼痛スコアは、従来の切断群と比較して、両方のフォローアップ訪問で有意に低いことが明らかになった²⁷。

表3:一次切断時の切断後の痛みを予防するための予防的治療法として再生性末梢神経インターフェース(RPNI)を検討した研究。 残存肢痛 (RLP)、神経腫疼痛 (NP)、および幻肢痛 (PLP) の発生率が低いことは、予防治療としての RPNI の有効性が高いことを示しています。

注意すべき重要な点は、疼痛緩和のためのRPNIの結果に関する報告された前向きデータがないことです²⁸。この情報のギャップは、このRCTを実施し、このプロトコルを開発する主な動機の1つとして機能します。さらに、発表された研究のほとんどが追跡期間が1年未満であり、同じ研究集団内および異なる研究間で追跡期間に大きなばらつきがあることは強調する価値があります。

RPNIは、切断後の痛みの治療として役立つだけでなく、痛みを伴う神経腫の発症を防ぐ可能性が実証されています。RPNI法と、神経キャッピング、近位圧の適用、遠位神経への熱療法など、神経腫を管理するための代替アプローチとの基本的な違いは、切断された神経が生理学的に適切な末端器官を再神経支配するという主要な目標にあります。さらに、RPNIと神経腫の転位や筋肉の移植および埋設などの技術との重要な対照は、神経の末端標的も適切である場合、除神経された筋肉標的の使用です。筋肉標的がすでに神経支配されている場合、各筋線維はすでに生理学的に接触しており、神経線維によって占められています。これは、切断したばかりの神経が筋肉を再神経支配することができず、それによって痛みを伴う神経腫が再発達する可能性が高くなることを意味します。さらに、切断したばかりの神経末端を近くの消耗性運動神経とそれに伴う標的筋の運動末端ユニットに結合するTMR手術と比較して、どちらの技術も除神経された標的筋を利用します。ただし、RPNIは血管新生されていない筋肉移植片を採用しているのに対し、TMRでは神経が血管新生した筋肉を再神経支配するという事実に違いがあります。さらに、TMRには、ドナーとレシピエントの神経の大きなミスマッチと、他の点では健康な神経支配を犠牲にする必要があることに関連する、他に2つの重要な違いがあります。ドナーとレシピエントの神経のサイズの不一致は、潜在的に非連続性の神経腫を引き起こす可能性があり、犠牲になった神経は痛みを伴う神経腫を発症する可能性があります。さらに、TMRの手順は、神経移植や凝固術などの技術が組み込まれているため、RPNIよりも複雑であると考えることができます。RPNIでは、筋束を分離するために縦方向の解剖が必要ですが、残りのステップは、神経外科医、顕微外科医、手の外科医の専門知識のみを必要とするのではなく、整形外科医、一般外科医、および切断に関与するその他の外科医を含む幅広い外科医が実行できます。さらに、RPNIとTMRの両方の組み合わせは、各手法の主要な概念を使用して行われています。例えば、神経間凝固術は、遊離筋移植片を共体化²⁹ に包み込むこと、または神経を2つに分割して一方の部分と共結を行い、他方の部分³⁰とRPNI構築物を行うことを含む。

この手順には、成功するための重要なステップが含まれており、成功するためには慎重に検討する必要があります。まず、筋肉移植片の採取プロセスは、個々の筋肉繊維の破壊を防ぐために筋線維軸と整列させる必要があり、再生を最適化するために筋肉移植片をすべての結合組織からトリミングする必要があります。収穫場所の選択は、空き状況によって異なる場合があります。一次切断では、可能であれば切断された部分を使用することをお勧めします。経橈骨切断の場合、腕橈骨筋は適切なドナー部位ですが、経上腕骨切断の場合、上腕三頭筋を利用できます。経橈骨や経大腿骨などの下肢切断の場合、同側の近位大腿部、通常は外側広筋が適切な採取部位として機能します。さらに、経大腿切断の場合、ザルトリウス筋とグラシリス筋も実行可能なドナーオプション¹⁸です。ただし、これらの言及された各切断レベルの収穫場所は、推奨事項と見なす必要があります。痛みを和らげるためのRPNI手術では、切断された部分が利用できない場合、採取部位は切断レベルとは無関係に前述の部位のいずれかからのものである可能性があります。

さらに、神経断端と筋肉移植片の比率を考慮することが重要です。過度に厚い移植片は中枢壊死を起こしやすく、細すぎるまたは除神経が不十分な移植片は、RPNI構築物内で神経腫形成を引き起こします。このプロトコルでは、長さ 3 cm、幅 1.5 cm、厚さ 0.5 cm の寸法の筋肉移植片の場合、神経断端の直径を最大 4 〜 6 mm の厚さにすることをお勧めします。寸法は神経の厚さに基づいて調整できます。直径が10mmまでの神経の場合、神経移植片の幅は約2cmまで可能ですが、それでも神経の完全な包み込みを促進し、その端^部18まで少なくとも1cm近位に伸びる必要があります。神経の周囲は、血行再建術を可能にするのに十分な薄さを維持しながら、緊張を引き起こさずに覆う必要があります。坐骨神経などの太い神経の場合は、1つの大きなRPNIを作成するのではなく、複数のRPNIを作成する束郭清をお勧めします( 表1を参照)。

RPNI手術は、簡単、安全、わかりやすく、信頼性の高い治療法です。ただし、この手法には、従来の治療法と比較すると欠点があります。以前にDellonらの文献で文書化されているように、この方法には追加の外科的ステップが含まれ、筋肉移植を組み込むなど、より多くのCurrent Procedural Terminology(CPT)コードを使用する必要があります。これにより、手術室で必要な時間が増加し、それによって手術費用^{が増加する31}。RPNIまたはTMRを実行するための追加の手術時間は、切断レベルと構築物の数に大きく依存します。しかし、それに伴う費用の増加にもかかわらず、いくつかの重要な長期的な考慮事項が関係してきます。切断後に慢性的な痛みを経験している人は、投薬、リハビリテーション、専門的な介入を含む継続的な疼痛管理が必要です。さらに、切断後の痛みは、医療提供者への頻繁な訪問、緊急治療室への旅行、入院など、医療利用の増加につながることがよくあります。切断後の痛みを治療するために設計されたRPNIやTMRのような外科的介入は、切断後の痛みを持つ個人の寿命を大幅に延ばし、移動性を促進し、雇用を促進し、全体的な生活の質を向上させる可能性があります。これらの介入は、苦痛を軽減し、機能的アウトカムの改善を促進し、心理的な健康を育むことで、単なる金銭的な考慮をはるかに超えた貴重な利益を提供します。

RPNIは、神経腫管理におけるそれらの役割に加えて、運動および感覚補綴機能を強化するために、四肢喪失患者にも採用されてきた30,32,33,34。RPNIは、残存神経と義肢技術との間に安定した応答性のあるインターフェースを提供することにより、四肢を失った人々が義肢をより自然かつ正確に制御することを可能にします。この進歩は、彼らの機動性、器用さ、生活の質を大幅に向上させる可能性を秘めています³⁰。その結果、RPNIは、神経腫関連の問題を管理するだけでなく、切断患者の幅広いニーズに対して有望な解決策を提供する多面的なアプローチであり、切断リハビリテーションの分野におけるRPNIの重要性をさらに強調しています。

著者は開示していません。

著者は、このプロジェクトの資金提供者であるPromobilia Foundation、IngaBritt and Arne Lundbergs Foundation、およびSwedish Research Council(Vetenskapsrådet)に感謝します。著者は、解剖学的研究が実施できるように、自分の体を科学に寄付してくれた人々に心から感謝します。このような研究の結果は、患者のケアを改善し、人類の全体的な知識を向上させる可能性があります。ですから、これらの寄付者とその家族は、最高の感謝に値します。さらに、著者は、このプロジェクトに対するボローニャ大学の解剖学センターの貴重な協力に対して、ルチア・マンゾーリ教授とステファノ・ラッティ教授に感謝します。最後に、イラストレーションの作成に貢献したカルロ・ピオヴァーニに特別な評価が与えられます。