Comprendre le développement de voies compensatoires chez un parasite mutant du paludisme hébergeant un allèle hypomorphe de kinases ressemblant à des plantes

La résistance aux médicaments est un défi majeur dans la lutte contre le paludisme. Notre étude vise à identifier des voies compensatoires chez les parasites du paludisme contenant un allèle hypomorphe de protéines kinases essentielles. Cibler deux kinases simultanément peut être une meilleure stratégie qui évite de développer une résistance aux médicaments contre des kinases individuelles.

L’édition génomique à l’aide de CRISPR-Cas9 a profondément bénéficié à la recherche sur le paludisme et a joué un rôle déterminant dans la réalisation d’échanges alléliques, de marquages endogènes, d’inactivation conditionnelle et d’inactivation du gène cible. Le mécanisme moléculaire de la résistance aux médicaments, la compréhension de la fonction des gènes cibles et l’étude de l’interaction hôte-parasite peuvent maintenant être étudiés avec plus de facilité. Les défis expérimentaux actuels incluent l’expression de protéines hétérologues chez E. coli en raison de la grande richesse du génome du plasmodium.

De plus, l’effet cible de CRISPR-Cas9 a compliqué l’interprétation des données et a conduit à des résultats erronés. Une faible efficacité de transcription avec le parasite du paludisme augmente le temps nécessaire pour générer la modification génétique souhaitée. Nos résultats suggèrent que le ciblage d’une seule kinase chez le parasite du paludisme peut conduire à une surexpression compensatoire d’autres kinases.

Cela soulève de nouvelles questions sur le potentiel de résistance adaptative et sur la question de savoir si l’inhibition duale des kinases pourrait empêcher efficacement une telle adaptation, ouvrant ainsi la voie à des stratégies thérapeutiques combinées. À l’avenir, notre laboratoire ciblera d’autres protéines kinases essentielles des parasites du paludisme en utilisant la génétique chimique. Le recâblage transcriptionnel chez les parasites mutants aidera à identifier les voies compensatoires qui peuvent être ciblées simultanément pour prévenir le développement de la résistance aux médicaments contre les kinases individuelles.