7.15 : G Protein-coupled Receptors

Los receptores acoplados a proteínas G o GPCR son receptores unidos a la membrana que se asocian transitoriamente con proteínas G heterotriméricas e inducen una respuesta adecuada a estímulos sensoriales como la luz, los olores, las hormonas, las citocinas o los neurotransmisores.

Los GPCR también se denominan receptores heptahelicoidales, 7TM o serpentina, y constan de siete (H1-H7) hélices alfa transmembrana que atraviesan la bicapa para formar un núcleo cilíndrico. Las hélices transmembrana están conectadas por tres bucles extracelulares y tres bucles citosólicos. Junto con los bucles extracelulares, las alfa-hélices transmembrana forman el bolsillo central de unión al ligando del GPCR. Por el contrario, el tercer bucle citosólico funciona como el sitio de unión de la proteína G heterotrimérica.

La unión al ligando activa los GPCR a medida que experimenta un cambio conformacional y también se une a proteínas G heterotriméricas con alta afinidad. Un GPCR activado puede unirse y activar múltiples proteínas G para amplificar la señal. Las proteínas G, a su vez, se unen y activan los efectores posteriores y provocan una respuesta celular.

Aunque estructuralmente, todos los GPCR de mamíferos constan de siete dominios alfa-helicoidales transmembrana, difieren considerablemente en su secuencia y funcionalidad. Los GPCR se clasifican ampliamente en cinco clases, que incluyen Clase A (similar a la rodopsina), Clase B (similar al receptor de secretina o B1), Clase B2 / tipo de adhesión, Clase C (similar al receptor de glutamato) y Clase F (similar al encrespamiento).

• La clase A forma la subfamilia más grande de GPCR que incluye rodopsinas y receptores beta-adrenérgicos.
• La clase B comprende los receptores de unión a hormonas como el glucagón, la hormona paratiroidea y los receptores de péptidos intestinales vasoactivos (VIP).
  • La clase de receptores de adhesión o B2 incluye los receptores acoplados a proteínas G de adhesión o grupos de receptores ADGR como ADGRL1 y ADGRG1 que son esenciales para la adhesión y migración celular.
• La clase C incluye receptores sensibles al calcio, receptores de ácido gamma-aminobutírico (GABA) tipo B, receptores metabotrópicos de glutamato y varios receptores gustativos. A diferencia de los demás, este grupo utiliza un módulo característico de Venus Fly Trap para la unión de ligandos.
• La clase F, también llamada frizzled-like, incluye receptores suavizados o Smo y funciona en el desarrollo embrionario.

En general, los humanos constan de más de 800 GPCR. Muchos de ellos detectan hormonas, factores de crecimiento o ligandos endógenos, mientras que otros están implicados en las respuestas olfativas y gustativas.

Por lo tanto, los GPCR regulan las vías fisiológicas críticas y son un excelente objetivo farmacológico para tratar enfermedades como la diabetes, el cáncer, la obesidad, la depresión o el Alzheimer. Casi el 35% de los medicamentos aprobados implementan sus efectos terapéuticos interactuando selectivamente con GPCR específicos. Una clase de fármacos de uso común, los betabloqueantes, se dirigen a los receptores beta-adrenérgicos y tratan afecciones como la hipertensión, la arritmia cardíaca y la ansiedad. Los GPCR proporcionan un objetivo eficaz para crear un arsenal para una variada gama de enfermedades enfermedades.