8.2 : The DNA Replication Fork

El genoma de un organismo necesita ser duplicado de una manera eficiente y libre de errores para su crecimiento y supervivencia. La horquilla de replicación es una región activa en forma de Y donde dos hebras de ADN se separan y replican continuamente. El acoplamiento de la descompresión del ADN y la síntesis de hebras complementarias es un rasgo característico de una horquilla de replicación. Los organismos con ADN circular pequeño, como E. coli, a menudo tienen un único origen de replicación; Por lo tanto, tienen solo dos horquillas de replicación, una en cada dirección que se aleja de la ubicación de la apertura inicial. En organismos con genomas grandes, la replicación del ADN no se realiza desde un solo punto de origen, sino en muchas horquillas de replicación distintas y localizadas.

La progresión sin obstáculos de la horquilla de replicación es necesaria para la replicación completa del ADN y la estabilidad del genoma; sin embargo, la bifurcación de replicación a menudo se detiene por factores internos o externos que pueden ralentizar o detener su progresión, lo que resulta en estrés de replicación. El estrés de replicación causa inestabilidad genómica, que es un sello distintivo de enfermedades como el cáncer. La inestabilidad genómica se caracteriza por alteraciones genómicas y una mayor frecuencia de mutaciones dañinas. El movimiento de la bifurcación de replicación puede detenerse debido a varias razones. Por ejemplo, el fármaco hidroxiurea agota el conjunto de nucleótidos disponibles para su incorporación a la hebra hija, deteniendo la horquilla de replicación. Otros problemas que pueden dificultar la progresión de la horquilla de replicación incluyen lesiones en el ADN, una colisión entre una horquilla de replicación y un complejo de transcripción, y defectos en las enzimas involucradas en la replicación del ADN.

La célula tiene una variedad de mecanismos de reparación para reiniciar la horquilla de replicación estancada. Los puntos de control de la fase S no permiten que las células comiencen la mitosis hasta que se complete la reparación del ADN. Además, el cebado de la horquilla puede reiniciar la síntesis de ADN al evitar una lesión o bloqueo de ADN. A pesar de estos mecanismos robustos, a veces las bifurcaciones estancadas no se pueden reiniciar, lo que conduce al colapso de una bifurcación, deteniendo la replicación del ADN.