14.12 : Intracellular Signaling Cascades

Intrazelluläre Signalkaskaden verstärken ein extrazellulär entstehendes Signal und lenken es zu seinem beabsichtigten intrazellulären Ziel. Das führt zu Vorgängen wie Transkription, Translation, Proteinmodifikationen, Enzymaktivierung, zellulärem Metabolismus, Mitose und bzw. oder Apoptose.

Die einfachste der Signalkaskaden ist die Aktivierung von Botenstoffen und die Freisetzung von Kinasen. Kinasen aktivieren oder deaktivieren Proteine und Enzyme, indem sie ihnen eine Phosphatgruppe hinzufügen. Phosphatasen entfernen Phosphatgruppen, was zur Deaktivierung oder Reaktivierung von Proteinen führt.

Der zyklische AMP (cAMP)-Signalweg ist nach seinem zweiten Botenstoff cAMP benannt. Dieser Signalweg wird am häufigsten initiiert, wenn ein Ligand an einen G-gekoppelten Proteinrezeptor bindet. Das G-Protein koppelt sich vom Rezeptor ab und aktiviert die Adenylatzyklase um cAMP aus ATP zu synthetisieren. Für jede Liganden-Rezeptor-Interaktion werden mehrere cAMP-Moleküle erzeugt, was das Signal verstärkt.

cAMP aktiviert die Proteinkinase A (PKA). PKA ist ein Tetramer-Molekül mit zwei regulatorischen und zwei aktiven Untereinheiten. Wenn vier cAMP-Moleküle mit einem PKA-Molekül interagieren, setzt es die beiden aktiven Untereinheiten frei. Diese PKA-Untereinheiten phosphorylieren Zielproteine und Enzyme. Im Falle der Genexpression aktiviert PKA den Transkriptionsfaktor CREB im Zellkern.

Die Schritte, die der intrazellulären Signalkaskade, d.h. dem Liganden und dem Rezeptor, vorausgehen, werden als Upstream-Ereignisse bezeichnet. Diejenigen, die nach dem cAMP-Signalweg kommen, wie zum Beispiel der Phosphorylierung des CREBs, bezeichnet man als Downstream-Ereignis. Es gibt zahlreiche Upstream -und Downstream-Ereignisse, an denen diese Signalwege beteiligt sein können.

Eine komplexere Signalkaskade ist die des Ras-Raf-MAP-Kinase-Wegs, bei dem eine Reihe von sequenziellen Kinasen andere Kinasen aktivieren. In diesem Signalweg wird Ras, ein kleines GTPase-Enzym, aktiviert, wenn ein Wachstumsfaktor an seinen Rezeptor bindet (das Upstream-Ereignis). Ras aktiviert dann die Raf-oder MAP-Kinase-Kinase-Kinase (MAP3K). MAP3K phosphoryliert und aktiviert so eine weitere Kinase-MAP-Kinase-Kinase (MAP2K, auch MEK genannt). Diese Kinase aktiviert die MAP-Kinase (MAPK, auch ERK genannt) durch Phosphorylierung. Die MAPK translokiert in den Kern und kann dort mehrere Transkriptionsfaktoren phosphorylieren (Downstream-Ereignisse). Ein solcher Transkriptionsfaktor ist c-myc. Er initiiert die Transkription der myc Genfamilie, die an der Zellproliferation und an Krebs beteiligt sind. Der Ras-Raf-MAP-Kinase-Signalweg verwendet mehrere Kinasen zur Verstärkung des externen Signals, das von den Wachstumsfaktoren verursacht wird, und ist komplexer als der einfachere cAMP-Pfad.

Andere intrazelluläre Signalkaskaden, die nach ihren sekundären Botenstoffen benannt sind, sind Phosphoinositol, Arachidonsäure und zyklische GMP.