אנו מכירים סטארט כספים נדיבים מאוניברסיטת מדינת ניו יורק בסטוני ברוק בתמיכה של עבודה זו. אנו מודים גם TOSOH F-טק, Inc למתננו TMSCF מגיב 3 לסינתזה של מגיב Togni השני.

1. מבשר הכנה: סינתזה של מתיל 4 (-hydroxyacetamido N) בנזואט (1 א) <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> הפחתה של מתיל-4 nitrobenzoate. <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> להוסיף 5.00 גרם של מתיל-4 nitrobenzoate (27.6 mmol, 1.00 equiv), 159 מ&quot;ג של 5% רודיום על פחמן (Rh / C, 0.300 mol% לחות יחסית), ומערבבים בר מגנטי לתוך 250 מיליליטר שתיים-מיובש בתנור בקבוק צוואר עגול התחתון (המיובש ב 150 מעלות צלזיוס במשך 18 שעות). אפשר לשקול את ריאגנטים תחת אווירת סביבה: הערה. עם זאת, התגובה צריכה להתבצע תחת אווירת חנקן. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> חבר צוואר הבקבוק אחד לחנקן / סעפת ואקום ומכסה את הצוואר האחר עם מחיצה. בצע שלושה מחזורי ואקום-מילוי (כלומר, שאיבת האוויר מהבקבוק ולהחליף את הוואקום שנוצר עם גז חנקן) כדי להחליף את האוויר בבקבוק עם גז חנקן. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> להוסיף 138 מיליליטר tetrahydrofuran נטול מים (THF, 0.200 M) לבקבוק התגובה באמצעות מזרק אטום. מגניב ומערבבים mixt התגובהיור ב 0 מעלות צלזיוס במשך 15 דקות. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> להוסיף 1.47 מיליליטר של מונוהידראט הידרזין dropwise (1.52 גר &#39;, 30.4 mmol, 1.20 equiv) לתערובת התגובה ב 0 מעלות צלזיוס באמצעות מזרק אטום. צג התגובה באמצעות כרומטוגרפיה שכבה דקה (TLC). השתמש hexanes: אתיל אצטט (EtOAc) (4: 1 V / V, F R = 0.23) כeluent לפתח TLC. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> כאשר התיל 4 nitrobenzoate-נצרך לחלוטין, לסנן את תערובת התגובה דרך כרית קצרה של כדור ארץ diatomaceous (כלומר, Celite, 5 גר &#39;) ב60 מיליליטר Frit משפך בוכנר באמצעות סינון ואקום. שטוף את המסנן עם EtOAc (20 מיליליטר X 3 פעמים). לרכז את התסנין בריק באמצעות מאייד סיבובי להרשות לעצמם בנזואט תיל גולמי 4 (-hydroxyamino N), המשמש ישירות ללא טיהור נוספת. </li></ol></li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> הגנת אצטיל של מתיל 4 בנזואט (N -hydroxyamino) <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> להוסיף 2.55 גרם של סודיום ביקרבונט (NaHCO 3, 30.4 mmol, 1.20 equiv), כל גולמי4 בנזואט מתיל (-hydroxyamino N) המתקבל מהשלב הקודם, ומערבבים בר לבקבוק 500 עגול תחתון-שני-צוואר מיובש בתנור מיליליטר. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> כובע צוואר אחד עם מחיצה ולהתחבר צוואר אחר לסעפת חנקן / ואקום. בצע שלושה מחזורי ואקום-מילוי להחליף את האוויר בבקבוק עם גז חנקן. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> להוסיף 138 מיליליטר אתר diethyl נטול מים (Et 2 O, 0.200 M) לבקבוק התגובה באמצעות מזרק אטום. מגניב ומערבבים תערובת התגובה ב 0 מעלות צלזיוס במשך 15 דקות. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> הכן פתרון של כלוריד אצטיל (2.17 מיליליטר, 2.39 גר &#39;, 30.4 mmol, 1.20 equiv) בEt נטול מים 2 O (138 מיליליטר, 0.220 M). מוסיף את הפתרון לתערובת התגובה ב 0 מעלות צלזיוס באמצעות משאבת מזרק בשיעור של 10.0 מיליליטר / שעה. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> בסוף בנוסף, לסנן את תערובת התגובה דרך כרית קצרה של כדור ארץ diatomaceous (כלומר, Celite, 5 גר &#39;) ב -60 מיליליטר Frit משפך בוכנר באמצעות סינון ואקום. שטוף את המסנן עם EtOAc (20 מיליליטר X 3 פעמים). להתרכזתסנין בריק באמצעות מאייד סיבובי. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> לטהר את המוצר הגולמי עם משחררי כרומטוגרפיה 35 הבזק טור עם hexanes: EtOAc (4: 1 עד 1: 1 (V / V)) (ו R = 0.13, hexanes: EtOAc (4: 1 (V / V)) להרשות לעצמו 5.31 גרם של מתיל 4 (-hydroxyacetamido N) בנזואט כ( 25.4 mmol, תשואת 92%) מוצקה צהובה בהירה. </li></ol></li></ol> 2. סינתזה של מתיל 4 (N - (trifluoromethoxy) acetamido) בנזואט (2 א) <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> להוסיף 2.00 גרם של מתיל 4 בנזואט (N -hydroxyacetamido) (1 א) (9.56 mmol, 1.00 equiv), 311 מ&quot;ג של Cs 2 CO 3 (.956 mmol,% 10.0 mol), 3.63 גר &#39;של מגיב Togni השני (11.5 mmol, 1.20 equiv), ומערבבים בר מגנטי לתוך בקבוק מסביב לתחתית 250 מיליליטר מיובש בתנור בתוך תא כפפות (אווירת חנקן). הערה: תגובה זו יכולה להתבצע גם באמצעות טכניקות Schlenk מחוץ לתא הכפפות. זהירות: מגיב Togni טהור השני היא השפעה וחיכוך רגיש, להבה פתוחהים, יש להימנע ניצוצות, ו / או שחיקה. יש להשתמש בכלים רכים ומלוטשים למניפולציות. בנוסף, תערובת התגובה צריכה להיות עורר מאחורי מגן בטיחות. 36 </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> להוסיף 95.6 מיליליטר של כלורופורם יבש וdegassed (3 CHCl, 0.100 M) לבקבוק התגובה. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> מכסה את הבקבוק עם מחיצה ומערבבת את תערובת התגובה על 23 מעלות צלזיוס מתחת N 2 אווירה בפנים או מחוץ לתא הכפפות במשך 16 שעות. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> סנן את תערובת התגובה דרך משפך מסנן כדי להסיר שאריות מוצקות. לרכז את התסנין בריק באמצעות מאייד סיבובי. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> לטהר את המוצר הגולמי עם כרומטוגרפיה הבזק טור משחררי עם hexanes: dichloromethane (CH 2 Cl 2) (7: 3 עד 0: 1 (V / V)) (ו R = 0.44 (CH 2 Cl 2) להרשות לעצמו 2.51 גרם של מתיל 4 (N - acetamido (trifluoromethoxy)) בנזואט (9.05 mmol, תשואה של 95%). הערה: מגיב Togni השני היא הסכם מוכןing לנהלי ספרות 37 ומאוחסנים במקפיא תא הכפפות ב-35 מעלות צלזיוס כדי לשמור על האיכות שלה על פני תקופה ארוכה של זמן. תגובה זו היא חמצן רגיש. למרות שאפשר לשקול את כל חומרים כימיים תחת אווירת הסביבה ב RT, הסרת כל החמצן מהבקבוק התגובה היא קריטית. יבש וdegassed CHCl 3 הוכן על ידי זיקוק אותו מCAH 2 תחת אווירת חנקן ואחרי ביצוע שלושה מחזורים של הליך הקפאה-משאבה-ההפשרה. </li></ol> 3. סינתזה של מתיל 4 Acetamido-3-בנזואט (trifluoromethoxy) באמצעות OCF 3 -migration (3 א) <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> להוסיף מתיל 2.51 גר &#39;4 (N - (acetamido trifluoromethoxy)) בנזואט (9.05 mmol, 1.0 equiv), מערבבים-בר מגנטי, ו9.05 מיליליטר של מנה 2 (1.00 M) לכלי לחץ 50 מיליליטר. מכסה את הכלי עם מכסה בורג. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> מערבבים את תערובת התגובה ב 120 מעלות צלזיוס מאחורי המגן הבטיחות במשך 20 שעות. זהירות: nitromethane טהורהוא חומר נפץ, כך תערובת התגובה צריכה להיות עוררת מאחורי המגן הבטיחות. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> לקרר את תערובת התגובה לRT. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> מעבירים את תערובת התגובה לבקבוק מסביב לתחתית 100 מיליליטר. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> לרכז את תערובת התגובה בריק באמצעות מאייד סיבובי. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> לטהר את המוצר הגולמי עם כרומטוגרפיה הבזק טור משחררי עם hexanes: EtOAc (9: 1 עד 7: 3 (V / V)) (ו R = 0.51 hexanes: EtOAc (4: 1 (V / V)) להרשות לעצמו 2.13 גרם של נזואט 4 acetamido-3 מתיל (trifluoromethoxy) (7.69 mmol, 85%). הערה: תגובה זו יכולה להתבצע תחת אווירת סביבה. אווירת חנקן אינה נדרשה. בקבוק עגול התחתון מצויד בקבל מים יכול לשמש כמנגנון תגובה חלופי. </li></ol> 4. אפיון המוצרים חדשים <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> מאפיין את כל התרכובות החדשות על ידי H 1, 13 ספקטרוסקופיה C NMR וספקטרוסקופיה ההמונית ברזולוציה גבוהה ולהשתמש 19 ספקטרוסקופיה F NMRלאפיין תרכובות המכילות אטומים פלואור. 34 </li></ol>

<ol>
	<li>Yagupolskii, L. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Sintez+proizvodnykh+feniltriftormetilovogo+efira.">Sintez proizvodnykh feniltriftormetilovogo efira.</a> Dokl. Akad. Nauk SSSR. 105, 100-102 (1955).</li><li>Booth, H. S., Burchfield, P. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Fluorination+of+halogeno+methyl+ethers.+I.+Fluorination+of+trichlorodimethyl+ether.">Fluorination of halogeno methyl ethers. I. Fluorination of trichlorodimethyl ether.</a> J. Am. Chem. Soc. 57, 2070 (1935).</li><li>McClinton, M. A., McClinton, D. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Trifluoromethylations+and+related+reactions+in+organic-chemistry.">Trifluoromethylations and related reactions in organic-chemistry.</a> Tetrahedron. 48, 6555-6666 (1992).</li><li>Hansch, C., Leo, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology. , (1979).</li><li>Leroux, F., Jeschke, P., Schlosser, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Alpha-fluorinated+ethers,+thioethers,+and+amines:+Anomerically+biased+species.">Alpha-fluorinated ethers, thioethers, and amines: Anomerically biased species.</a> Chem. Rev. 105, 827-856 (2005).</li><li>Jeschke, P., Baston, E., Leroux, F. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Alpha-fluorinated+ethers+as+'exotic'+entity+in+medicinal+chemistry.">Alpha-fluorinated ethers as 'exotic' entity in medicinal chemistry.</a> Mini-Rev. Med. Chem. 7, 1027-1034 (2007).</li><li>Leroux, F. R., Manteau, B., Vors, J. P., Pazenok, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Trifluoromethyl+ethers+-+synthesis+and+properties+of+an+unusual+substituent.">Trifluoromethyl ethers - synthesis and properties of an unusual substituent.</a> Beilstein J. Org. Chem. 4, (2008).</li><li>Fantasia, S., Welch, J. M., Togni, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Reactivity+of+a+hypervalent+iodine+trifluoromethylating+reagent+toward+THF:+ring+opening+and+formation+of+trifluoromethyl+ethers.">Reactivity of a hypervalent iodine trifluoromethylating reagent toward THF: ring opening and formation of trifluoromethyl ethers.</a> J. Org. Chem. 75, 1779-1782 (2010).</li><li>Manteau, B., Pazenok, S., Vors, J. P., Leroux, F. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=New+trends+in+the+chemistry+of+alpha-fluorinated+ethers,+thioethers,+amines+and+phosphines.">New trends in the chemistry of alpha-fluorinated ethers, thioethers, amines and phosphines.</a> J. Fluorine Chem. 131, 140-158 (2010).</li><li>Landelle, G., Panossian, A., Leroux, F. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Trifluoromethyl+ethers+and+-thioethers+as+tools+for+medicinal+chemistry+and+drug+discovery.">Trifluoromethyl ethers and -thioethers as tools for medicinal chemistry and drug discovery.</a> Curr. Top. Med. Chem. 14, 941-951 (2014).</li><li>Liang, T., Neumann, C. N., Ritter, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Introduction+of+fluorine+and+fluorine-containing+functional+groups.">Introduction of fluorine and fluorine-containing functional groups.</a> Angew. Chem. Int. Ed. 52, 8214-8264 (2013).</li><li>Yarovenko, N. N., Vasileva, A. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+new+method+for+the+introduction+of+trihalomethyl+groups+into+organic+molecules.">A new method for the introduction of trihalomethyl groups into organic molecules.</a> Zh. Obshch. Khim. 28, 2502-2504 (1958).</li><li>Yagupols, L., Troitskaya, V. I. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Synthesis+of+phenyl+trifluoromethyl+ether+derivatives.">Synthesis of phenyl trifluoromethyl ether derivatives.</a> Zh. Obshch. Khim. 31, 915-924 (1961).</li><li>Yagupolskii, L. M., Orda, V. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Bis(triftormetoksi+I+triftormetilmerkapto)-proizvodnye+benzola.">Bis(triftormetoksi I triftormetilmerkapto)-proizvodnye benzola.</a> Zh. Obshch. Khim. 34, 1979-1984 (1964).</li><li>Louw, R., Franken, P. W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Selective+side-chain+chlorination+of+methoxybenzenes.">Selective side-chain chlorination of methoxybenzenes.</a> Chem Ind-London. , 127-128 (1977).</li><li>Feiring, A. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Chemistry+in+hydrogen-fluoride.+7.+Novel+synthesis+of+aryl+trifluoromethyl+ethers.">Chemistry in hydrogen-fluoride. 7. Novel synthesis of aryl trifluoromethyl ethers.</a> J. Org. Chem. 44, 2907-2910 (1979).</li><li>Salome, J., Mauger, C., Brunet, S., Schanen, V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Synthesis+conditions+and+activity+of+various+Lewis+acids+for+the+fluorination+of+trichloromethoxy-benzene+by+HF+in+liquid+phase.">Synthesis conditions and activity of various Lewis acids for the fluorination of trichloromethoxy-benzene by HF in liquid phase.</a> J. Fluorine Chem. 125, 1947-1950 (2004).</li><li>Sheppard, W. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Alpha-Fluorinated+Ethers.+I.+Aryl+Fluoroalkyl+Ethers.">Alpha-Fluorinated Ethers. I. Aryl Fluoroalkyl Ethers.</a> J. Org. Chem. 29, 1-11 (1964).</li><li>Kuroboshi, M., Suzuki, K., Hiyama, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Oxidative+desulfurization-fluorination+of+xanthates+-+a+convenient+synthesis+of+trifluoromethyl+ethers+and+difluoro(methylthio)methyl+ethers.">Oxidative desulfurization-fluorination of xanthates - a convenient synthesis of trifluoromethyl ethers and difluoro(methylthio)methyl ethers.</a> Tetrahedron Lett. 33, 4173-4176 (1992).</li><li>Kanie, K., Tanaka, Y., Suzuki, K., Kuroboshi, M., Hiyama, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+convenient+synthesis+of+trifluoromethyl+ethers+by+oxidative+desulfurization-fluorination+of+dithio+carbonates.">A convenient synthesis of trifluoromethyl ethers by oxidative desulfurization-fluorination of dithio carbonates.</a> Bull. Chem. Soc. Jpn. 73, 471-484 (2000).</li><li>Kuroboshi, M., Kanie, K., Hiyama, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Oxidative+desulfurization-fluorination:+A+facile+entry+to+a+wide+variety+of+organofluorine+compounds+leading+to+novel+liquid-crystalline+materials.">Oxidative desulfurization-fluorination: A facile entry to a wide variety of organofluorine compounds leading to novel liquid-crystalline materials.</a> Adv. Synth. Catal. 343, 235-250 (2001).</li><li>Umemoto, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Electrophilic+perfluoroalkylating+agents.">Electrophilic perfluoroalkylating agents.</a> Chem. Rev. 96, 1757-1777 (1996).</li><li>Umemoto, T., Adachi, K., Ishihara, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=CF3+oxonium+salts,+O-(trifluoromethyl)dibenzofuranium+salts:+in+situ+synthesis,+properties,+and+application+as+a+real+CF3++species+reagent.">CF3 oxonium salts, O-(trifluoromethyl)dibenzofuranium salts: in situ synthesis, properties, and application as a real CF3+ species reagent.</a> J. Org. Chem. 72, 6905-6917 (2007).</li><li>Stanek, K., Koller, R., Togni, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Reactivity+of+a+10-I-3+hypervalent+iodine+trifluoromethylation+reagent+with+phenols.">Reactivity of a 10-I-3 hypervalent iodine trifluoromethylation reagent with phenols.</a> J. Org. Chem. 73, 7678-7685 (2008).</li><li>Koller, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Zinc-mediated+formation+of+trifluoromethyl+ethers+from+alcohols+and+hypervalent+iodine+trifluoromethylation+reagents.">Zinc-mediated formation of trifluoromethyl ethers from alcohols and hypervalent iodine trifluoromethylation reagents.</a> Angew. Chem. Int. Ed. 48, 4332-4336 (2009).</li><li>Trainor, G. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+preparation+of+O-trifluoromethyl+carbohydrates.">The preparation of O-trifluoromethyl carbohydrates.</a> J. Carbohydr. Chem. 4, 545-563 (1985).</li><li>Nishida, M., Vij, A., Kirchmeier, R. L., Shreeve, J. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Synthesis+of+polyfluoro+aromatic+ethers+-+a+facile+route+using+polyfluoroalkoxides+generated+from+carbonyl+and+trimethysilyl+compounds.">Synthesis of polyfluoro aromatic ethers - a facile route using polyfluoroalkoxides generated from carbonyl and trimethysilyl compounds.</a> Inorg. Chem. 34, 6085-6092 (1995).</li><li>Kolomeitsev, A. A., Vorobyev, M., Gillandt, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Versatile+application+of+trifluoromethyl+triflate.">Versatile application of trifluoromethyl triflate.</a> Tetrahedron Lett. 49, 449-454 (2008).</li><li>Marrec, O., Billard, T., Vors, J. P., Pazenok, S., Langlois, B. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+deeper+insight+into+direct+trifluoromethoxylation+with+trifluoromethyl+triflate.">A deeper insight into direct trifluoromethoxylation with trifluoromethyl triflate.</a> J. Fluorine Chem. 131, 200-207 (2010).</li><li>Marrec, O., Billard, T., Vors, J. P., Pazenok, S., Langlois, B. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+new+and+direct+trifluoromethoxylation+of+aliphatic+substrates+with+2,4-dinitro(trifluoromethoxy)benzene.">A new and direct trifluoromethoxylation of aliphatic substrates with 2,4-dinitro(trifluoromethoxy)benzene.</a> Adv. Synth. Catal. 352, 2831-2837 (2010).</li><li>Huang, C. H., Liang, T., Harada, S., Lee, E., Ritter, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Silver-mediated+trifluoromethoxylation+of+aryl+stannanes+and+arylboronic+acids.">Silver-mediated trifluoromethoxylation of aryl stannanes and arylboronic acids.</a> J. Am. Chem. Soc. 133, 13308-13310 (2011).</li><li>Rozen, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Selective+fluorinations+by+reagents+containing+the+OF+group.">Selective fluorinations by reagents containing the OF group.</a> Chem. Rev. 96, 1717-1736 (1996).</li><li>Venturini, F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Direct+trifluoro-methoxylation+of+aromatics+with+perfluoro-methyl-hypofluorite.">Direct trifluoro-methoxylation of aromatics with perfluoro-methyl-hypofluorite.</a> J. Fluorine Chem. 140, 43-48 (2012).</li><li>Hojczyk, K. N., Feng, P., Zhan, C., Ngai, M. -. Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Trifluoromethoxylation+of+arenes:+synthesis+of+ortho-trifluoromethoxylated+aniline+derivatives+by+OCF3+migration.">Trifluoromethoxylation of arenes: synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives by OCF3 migration.</a> Angew. Chem. Int. Ed. 53, 14559-14563 (2014).</li><li>Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Rapid+chromatographic+technique+for+preparative+separations+with+moderate+Resolution.">Rapid chromatographic technique for preparative separations with moderate Resolution.</a> J. Org. Chem. 43, 2923-2925 (1978).</li><li>Fiederling, N., Haller, J., Schramm, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Notification+about+the+Explosive+Properties+of+Togni's+Reagent+II+and+One+of+Its+Precursors.">Notification about the Explosive Properties of Togni's Reagent II and One of Its Precursors.</a> Org. Process Res. Dev. 17, 318-319 (2013).</li><li>Matousek, V., Pietrasiak, E., Schwenk, R., Togni, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=One-pot+synthesis+of+hypervalent+iodine+reagents+for+electrophilic+trifluoromethylation.">One-pot synthesis of hypervalent iodine reagents for electrophilic trifluoromethylation.</a> J. Org. Chem. 78, 6763-6768 (2013).</li></ol>

The authors declare no competing financial interests.

בשל חוסר נוהל כללי וידידותי למשתמש לסינתזה של Arenes trifluoromethoxylated, רב OCF תרכובות ארומטיות 3 המכילים הן יקרות מאוד. 34 האסטרטגיה שלנו מחליפה סובלנות קבוצה פונקציונלית רחבה ומספקת גישה קלה לArenes trifluoromethoxylated השונים. תרכובות אלו יכולות לשמש אבני בניין יקר ערך כמו לגילוי והפיתוח של תרופות חדשות, חומרים להגנת הצומח, וחומרים. הידרזין שימש כמקור מימן להפחתה-זרז רודיום של nitroarenes. האיכות שלה היא אחד המפתחות בקבלת מוצרי הירידה בתשואות גבוהות. תשואות הפחתת ירד כאשר הידרזין הישן כמה חודשים היה בשימוש. כדי להבטיח את שחזור, שהעברנו חלק מהידרזין מבקבוק מסחרי גדול לבקבוקון 20 מיליליטר קטן והשתמשתי בו מ -20 מיליליטר הבקבוקון. בנוסף, אנו מאוחסנים במקרר (4 מעלות צלזיוס) כדי להאט את קצבשל פירוק. יתר על כן, בנוסף איטי של הידרזין הוא קריטי בהשגת hydroxylamines הנקי בתשואות טובות. Trifluoromethylation O- הוא תהליך תיווך רדיקלי, כך הרחקה של חמצן מתערובת התגובה היא קריטית. שימוש בכלורופורם-degassed האו&quot;ם כממס או ביצוע התגובה תחת אווירת הסביבה הביאה לתשואה נמוכה יותר. המחקרים מכניסטית הראשוניים שלנו הראו כי OCF 3 -migration התהליך מעורב תרמית מושרה מחשוף heterolytic של אג&quot;ח N-OCF 3 כדי ליצור זוג יונים הדוק של יון nitrenium וtrifluoromethoxide. 34 Trifluoromethoxide תוקף את Ortho -position של יון nitrenium אחרי tautomerization להרשות לעצמו נגזרי אנילין trifluoromethoxylated הרצויים יָשָׁר. היווצרות של יון nitrenium במצעים חסרי אלקטרון היא אנרגטי disfavored ובכך דורשת טמפרטורת תגובה גבוהה יותר. בסכוםמרי, שדיווחנו פרוטוקול סינטטי בקנה מידה כללית ומעבדה לסינתזת regioselective של נגזרי 3 אנילין Ortho -OCF. יש אסטרטגיה זו יש כמה מאפיינים ייחודיים: מגוון רחב של קבוצות פונקציונליות ודפוסי תחלופה נסבלים (i); הפשטות התפעולית של הפרוטוקול שלנו יהפוך trifluoromethoxylation זמין לקהילה רחבה יותר סינתטית (ii); וכן (iii) המוצרים הסופיים הם רומן ויכולים לשמש כאבני בניין סינטטי שימושי למחקר בתחום מדעי חיים וחומרים. הליכי פתרון בעיות מסוימים המפורטים כאן: (i) לאחסן את מוצר ההפחתה, אמין הידרוקסיל aryl, במקפיא או מייד להשתמש בו לשלב הבא; (Ii) לפקח על תגובות הפחתה / הגנה הדוקה עם TLC, כדי למנוע מעל הפחתת nitroarenes או ההגנה של hydroxyamines N-; (Iii) הדרה של חמצן מתערובות התגובה היא קריטית להפחתת nitroarenes ו-trifluoromethylation O; (Iv) reactio גבוה יותרטמפרטורת n נחוצה לArenes חסר האלקטרון בOCF intramolecular שלב 3 -migration.

Trifluoromethoxy קבוצה (3 OCF) הפכה השפעה עמוקה על מחקר בתחום מדעי חיים וחומרים מאז הסינתזה הראשונה של אתר trifluoromethyl בשינה 1935. 2 בשל שילוב הייחודי של גבוהה אלקטרושליליות (χ = 3.7) 3 וlipophilicity המצוין (Π x = 1.04), 4 הקבוצה trifluoromethoxy מצאה יישומים רחבים ברפואה, בחקלאות, בתעשייה ובחומרים. 5-10 עם זאת, מבוא קליל של קבוצת OCF 3 למולקולות אורגניות, במיוחד תרכובות ארומטיות, עדיין מהוות אתגר מרכזי בכימיה סינתטית. במהלך העשורים האחרונים, מאמצים כדי לטפל באתגר זה הובילו לפיתוח של קומץ תמורות לסינתזה של Arenes trifluoromethoxylated 5-7,9-11 כוללים חילופי כלור / פלואור אלה (i) על מבשרי trichlorinated;. 1,12 -17 (Ii) deoxyfluorination של fluoroformates; 18 </sup&gt; (iii) fluorodesulfurization חמצוני; 19-21 (iv) trifluoromethylation אלקטרופיליות של אלכוהול; 22-25 trifluoromethoxylation nucleophilic (נ); 26-30, (vi) trifluoromethoxylation תיווך מתכת מעבר של ורטים aryl וstannanes; 31 ו( vii ) Trifluoromethoxylation הרדיקלי. 32,33 עם זאת, רב של גישות אלה גם סובלים מהיקף מצע עני או דורש שימוש בחומרים כימיים רעילים ו / או תרמית יציבה מאוד. לכן, בשל חוסר שיטה כללית וידידותי למשתמש לסנתז OCF 3 תרכובות המכילים, את הפוטנציאל של קבוצת OCF 3 לא נוצל במלואו בכימיה. כחלק מהאינטרס שלנו בתגובות trifluoromethoxylation, 34 אנו מתארים במסמך פרוטוקול שני שלבים (כלומר, -trifluoromethylation הרדיקלי O וOCF המושרה תרמית 3 -migration) לסינתזה של מתיל 4 acetamido-3 (trifluoromethoxyבנזואט) (3 א) מתיל 4 בנזואט (-hydroxyacetamido N) (1 א). האסטרטגיה היא קלה לתפעול ומתאים לסינתזה של מגוון רחב של נגזרי אנילין -trifluoromethoxylated Ortho.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" width="573">
	<tbody>
		<tr height="43">
			<td height="43" style="height:43px;width:216px;">5% Rhodium on carbon</td>
			<td style="width:71px;">Aspira Scientific</td>
			<td style="width:119px;">300835</td>
			<td style="width:167px;">5% wt% dry loading</td>
		</tr>
		<tr height="43">
			<td height="43" style="height:43px;width:216px;">hydrazine monohydrate</td>
			<td style="width:71px;">Sigma-Alderich</td>
			<td style="width:119px;">13696HMV</td>
			<td style="width:167px;">Reagent grade, 98%</td>
		</tr>
		<tr height="43">
			<td height="43" style="height:43px;width:216px;">Acetyl chloride</td>
			<td style="width:71px;">Alfa Aesar</td>
			<td style="width:119px;">10176887</td>
			<td style="width:167px;">98%</td>
		</tr>
		<tr height="43">
			<td height="43" style="height:43px;width:216px;">Sodium bicarbonate</td>
			<td style="width:71px;">Fisher Scientific</td>
			<td style="width:119px;">134826</td>
			<td style="width:167px;">Chemical pure</td>
		</tr>
		<tr height="43">
			<td height="43" style="height:43px;width:216px;">Cesium carbonate</td>
			<td style="width:71px;">Alfa Aesar</td>
			<td style="width:119px;">12887</td>
			<td style="width:167px;">99.9%, metals basis</td>
		</tr>
		<tr height="148">
			<td height="148" style="height:148px;width:216px;">Togni Reagent II</td>
			<td style="width:71px;"></td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td style="width:167px;">Prepared according to the literature procedure (ref 37). Caution: Pure Togni reagent II is impact and friction sensitive, treat it with great care (see ref. 36).</td>
		</tr>
		<tr height="64">
			<td height="64" style="height:64px;width:216px;">Tetrahydrofuran</td>
			<td style="width:71px;">BDH</td>
			<td style="width:119px;">BDH1149-4LG</td>
			<td style="width:167px;">Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl.</td>
		</tr>
		<tr height="64">
			<td height="64" style="height:64px;width:216px;">Diethyl Ether</td>
			<td style="width:71px;">Fisher Scientific</td>
			<td style="width:119px;">148221</td>
			<td style="width:167px;">Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl.</td>
		</tr>
		<tr height="47">
			<td height="47" style="height:47px;width:216px;">Chloroform</td>
			<td style="width:71px;">Fisher Scientific</td>
			<td style="width:119px;">141739</td>
			<td style="width:167px;">Dried over CaH2 and distilled</td>
		</tr>
		<tr height="47">
			<td height="47" style="height:47px;width:216px;">nitro methane</td>
			<td style="width:71px;">Alfa Aesar</td>
			<td style="width:119px;">J03z053</td>
			<td style="width:167px;">Dried over CaSO4 and distilled</td>
		</tr>
		<tr height="43">
			<td height="43" style="height:43px;width:216px;">Silica gel</td>
			<td style="width:71px;">SILICYCLE</td>
			<td style="width:119px;">60514</td>
			<td style="width:167px;">40-63 &#181;m (230-400 mesh)</td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:216px;">Cilite</td>
			<td style="width:71px;">EMD</td>
			<td style="width:119px;">2012040674</td>
			<td style="width:167px;">Not acid washed</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

protocol for the synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives

מולקולות נושאות trifluoromethoxy קבוצה (OCF 3) לעתים קרובות להראות רצויים תכונות פרמקולוגיות וביולוגיות. עם זאת, סינתזה קלילה של תרכובות ארומטיות trifluoromethoxylated עדיין מהוות אתגר אדיר בסינתזה אורגנית. גישות מקובלות סובלות לעתים קרובות מהיקף מצע עני, או דורשות שימוש בידית קשה לרעילה ביותר, ו / או חומרים כימיים תרמית יציבה. בזאת, אנו מדווחים פרוטוקול ידידותי למשתמש לסינתזה של מתיל בנזואט 4 acetamido-3 (trifluoromethoxy) באמצעות 1-trifluoromethyl-1,2-benziodoxol-3 (1 H) -One (Togni מגיב השני). (N - (acetamido trifluoromethoxy)) טיפול תיל 4 בנזואט (N -hydroxyacetamido) (1 א) עם מגיב Togni השני בנוכחות כמות הקטליטית של קרבונט צזיום (CS 2 CO 3) בכלורופורם על RT העניק תיל 4 בנזואט (2 א). זה היה ביניים לאחר מכן להמיר לתיל מוצר הסופי 4 acetamido-3 (trifluoromethoxy) בנזואט (3 א) בnitromethane ב 120 מעלות צלזיוס. הליך זה הוא כללי ויכול להיות מיושם על הסינתזה של מגוון רחב של נגזרי אנילין -trifluoromethoxylated Ortho, אשר יכול לשמש אבני בניין סינטטי כשימושי לגילוי והפיתוח של תרופות חדשות, חומרים להגנת הצומח, וחומרים תפקודיים.

מתיל 4 (-hydroxyacetamido N) בנזואט (1 א) היה מסונתז ב -92% תשואה מבודדת באמצעות הליך בן שני שלבים (כלומר, צמצום תיל 4-nitrobenzoate עם הידרזין באמצעות 5% Rh / C כזרז ליצירת תיל 4 ( -hydroxyamino N) בנזואט, ואחריו הגנה של אצטיל hydroxylamine וכתוצאה מכך). O- Trifluoromethylation של 1a עם מגיב Togni השני בנוכחות הכמות הקטליטית של קרבונט צזיום (CS 2 CO 3) בכלורופורם על RT העניק 4- הרצוי ( N - acetamido (trifluoromethoxy)) בנזואט (2 א) ב -95% תשואה מבודדת. מתחם זה עבר תרמית מושרה OCF 3 -migration במנה 2 ב 120 מעלות צלזיוס לתת התיל 4 acetamido-3 (trifluoromethoxy) בנזואט (3 א) הרצויים ב -85% תשואה מבודדת. H 1, <sup&gt; 13 C, ו- 19 ספקטרום F NMR של 3a המוצר הסופי מתוארים באיור 1, איור 2, ואיור 3, בהתאמה. להבחין שיא רביעייה ב120.6 עמודים לדקה עם קבוע צימוד גדול (258.9 הרץ) בספקטרום 13 C NMR המתאים לפחמן CF 3. כאשר -migration OCF 3 מתרחש, שינוי חד בתמ&quot;ג 19 F מ-65 עמודים לדקה (2 א) ל-58.1ppm (3 א) הוא ציין. נתונים אפיון פרטים של 3a דיווח כדלקמן: F R = 0.51 (hexanes / EtOAc 4: 1 (V / V)). NMR ספקטרוסקופיה: 1 H NMR (MHz 700, CDCl 3, 25 ° C, δ): 8.56 (ד, י = 8.6 הרץ, 1H), 7.97 (ד, י = 8.6 הרץ, 1H), 7.93 (ים, 1H) , 7.56 (. BR של, 1H), 3.92 (ים, 3H), 2.27 (ים, 3H) 13 C NMR (MHz 175, CDCl 3, 25 ° C, δ):. 168.5, 165.6, 137.2, 134.7, 129.3 , 125.8, 121.5, 120.8, 120.6 (Q, J = 258.9 הרץ), 52. .5, 25.2 19 F NMR (MHz 376, CDCl 3, 25 ° C, δ): -58.1 (ים). ספקטרומטריית מסה: HRMS (ESI-TOF) (מ &#39;/ z): calcd לC 11 (+ [M + H]) H 11 NO 4 F 3 278.0640, מצא 278.0643. פרוטוקול זה הוא כללי וישים למגוון רחב של תרכובות ארומטיות (טבלה 1). התגובה סובלת קשת רחבה של קבוצות פונקציונליות כוללים אסתר (3 א, 3D), קטון (3B), nitrile (3C), אתרים (3E, 3M), הלוגנים (3G - 3L), CF קבוצת 3 (3M, 3 יד), אמיד (3o) וheterocycle substituent (3o). מתמירים ההלוגן, במיוחד Br ואני, הם שימושיים במיוחד משום שהם מספקים ידיות סינתטיות לfunctionalization נוספת. בנוסף, רמות גבוהות של Ortho - מעל אין תמיכה בבחירה מִצַד-<html> tivity הם נצפו (3F, 3k - 3L). בנוכחות שתי עמדות אורתו הלא-זהות, רמות נמוכות של regiocontrol מתקבלות (3D, 3E, 3K, 3M). יתר על כן, טמפרטורת התגובה לצעד OCF 3 -migration תלויה באופי האלקטרוני של Arenes. בדרך כלל, Arenes הלקוי יותר אלקטרונים דורש טמפרטורת תגובה גבוהה יותר. <img alt="איור 1" src="/files/ftp_upload/53789/53789fig1.jpg" /> איור 1. 1 ספקטרום NMR H של 3 א. היסט כימי ואינטגרציה היחסית של פרוטונים אופייניים מסומנות. <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/53789/53789fig1large.jpg" target="_blank">לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.</a> .within עמודים = &quot;1&quot;&gt; <img alt="איור 2" src="/files/ftp_upload/53789/53789fig2.jpg" /> איור 2. 13 ספקטרום NMR של C 3 א. היסט כימי של פחמנים אופייניים מסומן. <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/53789/53789fig2large.jpg" target="_blank">לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.</a> <img alt="איור 3" src="/files/ftp_upload/53789/53789fig3.jpg" /> איור 3. 19 ספקטרום F NMR של 3 א. היסט כימי של פלואור האופייני תווית באמצעות trifluorotoluene (-63.3 עמודים לדקה) כהתייחסות פנימית. <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/53789/53789fig3large.jpg" target="_blank">אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של f זה</a>igure. <img alt="שולחן 1" src="/files/ftp_upload/53789/53789table1highres.jpg" width="700" /> טבלת 1. דוגמאות נבחרות של trifluoromethoxylation של Arenes זמן תגובה:. 11-48 שעות. תשואות ציטטו ויחסי isomeric הם לOCF 3 -migration צעד (2-3) וחומר מבודד על ידי כרומטוגרפיה הבזק טור. C ° 50 []. [ב] C ° 120. [ג] C ° 140. [ד] פחות מ -5% מִצַד- מוצר זוהה. THF = tetrahydrofuran; AcCl = כלוריד אצטיל. <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/53789/53789table1highres.jpg" target="_blank">אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של השולחן הזה.</a>

Watch this Scientific Journal Video about Protocol for the Synthesis of Ortho-trifluoromethoxylated Aniline Derivatives at JoVE.com

Protocol for the Synthesis of Ortho-trifluoromethoxylated Aniline Derivatives

פרוטוקול לסינתזה של<em&gt; Ortho</em&gt; נגזרי אנילין -trifluoromethoxylated

An operationally simple procedure for the synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives via a two-step sequence of O-trifluoromethylation of N-aryl-N-hydroxyacetamide followed by thermally induced intramolecular OCF3-migration is reported.

Molecules bearing trifluoromethoxy (OCF3) group often show desired pharmacological and biological properties. However, facile synthesis of ...

protocol-for-synthesis-ortho-trifluoromethoxylated-aniline

Nanyang Technological University

Research

Education

JoVE Core

JoVE Journal

Organic Chemistry

Chemistry

Unit 1

Protocol for the Synthesis of Ortho-trifluoromethoxylated Aniline Derivatives

Aromatic Compounds

SCIENTISTS IN ACTION

9.8K Views.  State University of New York at Stony Brook. An operationally simple procedure for the synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives via a two-step sequence of O-trifluoromethylation of N-aryl-N-hydroxyacetamide followed by thermally induced intramolecular OCF3-migration is reported.

Video: Protocol for the Synthesis of Ortho-trifluoromethoxylated Aniline Derivatives

Synthesis of Hypervalent Iodonium Alkynyl Triflates for the Application of Generating Cyanocarbenes

The procedures described in this article involve the synthesis and isolation of hypervalent iodonium alkynyl triflates (HIATs) and their subsequent reactions with azides to form cyanocarbene intermediates. The synthesis of hypervalent iodonium alkynyl triflates can be facile, but difficulties stem from their isolation and reactivity. In particular, the necessity to use filtration under inert atmosphere at -45 &deg;C for some HIATs requires special care and equipment. Once isolated, the compounds can be stored and used in reactions with azides to form cyanocarbene intermediates. 
The evidence for cyanocarbene generation is shown by visible extrusion of dinitrogen as well as the characterization of products that occur from O-H insertion, sulfoxide complexation, and cyclopropanation. A side reaction of the cyanocarbene formation is the generation of a vinylidene-carbene and the conditions to control this process are discussed. There is also potential to form a hypervalent iodonium alkenyl triflate and the means of isolation and control of its generation are provided. The O-H insertion reaction involves using a HIAT, sodium azide or tetrabutylammonium azide, and methanol as solvent/substrate. The sulfoxide complexation reaction uses a HIAT, sodium azide or tetrabutylammonium azide, and dimethyl sulfoxide as solvent. The cyclopropanations can be performed with or without the use of solvent. The azide source must be tetrabutylammonium azide and the substrate shown is styrene.

Herein is described the synthesis, isolation, and reactions of hypervalent iodonium alkynyl triflates (HIATs) with azides to generate cyanocarbenes. The procedures will involve air-sensitive and cryogen techniques, including cold filtration under an inert atmosphere. Handling and safety of the synthesized compounds will also be discussed.

סינתזה של Hypervalent Iodonium Alkynyl Triflates ליישום של יצירת Cyanocarbenes

The procedures described in this article involve the synthesis and isolation of hypervalent iodonium alkynyl triflates (HIATs) and their subsequent ...

Synthesis of Antiviral Tetrahydrocarbazole Derivatives by Photochemical and Acid-catalyzed C-H Functionalization via Intermediate Peroxides (CHIPS)

The direct functionalization of C-H bonds is an important and long standing goal in organic chemistry. Such transformations can be very powerful in order to streamline synthesis by saving steps, time and material compared to conventional methods that require the introduction and removal of activating or directing groups. Therefore, the functionalization of C-H bonds is also attractive for green chemistry. Under oxidative conditions, two C-H bonds or one C-H and one heteroatom-H bond can be transformed to C-C and C-heteroatom bonds, respectively. Often these oxidative coupling reactions require synthetic oxidants, expensive catalysts or high temperatures. Here, we describe a two-step procedure to functionalize indole derivatives, more specifically tetrahydrocarbazoles, by C-H amination using only elemental oxygen as oxidant. The reaction uses the principle of C-H functionalization via Intermediate PeroxideS (CHIPS). In the first step, a hydroperoxide is generated oxidatively using visible light, a photosensitizer and elemental oxygen. In the second step, the N-nucleophile, an aniline, is introduced by Br&#248;nsted-acid catalyzed activation of the hydroperoxide leaving group. The products of the first and second step often precipitate and can be conveniently filtered off. The synthesis of a biologically active compound is shown.

Synthesis of Antiviral Tetrahydrocarbazole Derivatives by Photochemical and Acid-catalyzed C-H Functionalization via Intermediate Peroxides CHIPS

A two-step procedure for the synthesis of pharmaceutically active indole-derivatives by C-H functionalization with anilines is described, using photo- and Br&#248;nsted acid catalysis.

סינתזה של נגזרות אנטי Tetrahydrocarbazole ידי פוטו וFunctionalization CH זרז חומצה באמצעות חמצניים ביניים (CHIPS)

The direct functionalization of C-H bonds is an important and long standing goal in organic chemistry. Such transformations can be very powerful in order ...

A Direct, Early Stage Guanidinylation Protocol for the Synthesis of Complex Aminoguanidine-containing Natural Products

The guanidine functional group, displayed most prominently in the amino acid arginine, one of the fundamental building blocks of life, is an important structural element found in many complex natural products and pharmaceuticals. Owing to the continual discovery of new guanidine-containing natural products and designed small molecules, rapid and efficient guanidinylation methods are of keen interest to synthetic and medicinal organic chemists. Because the nucleophilicity and basicity of guanidines can affect subsequent chemical transformations, traditional, indirect guanidinylation is typically pursued. Indirect methods commonly employ multiple protection steps involving a latent amine precursor, such as an azide, phthalimide, or carbamate. By circumventing these circuitous methods and employing a direct guanidinylation reaction early in the synthetic sequence, it was possible to forge the linear terminal guanidine containing backbone of clavatadine A to realize a short and streamlined synthesis of this potent factor XIa inhibitor. In practice, guanidine hydrochloride is elaborated with a carefully constructed protecting array that is optimized to survive the synthetic steps to come. In the preparation of clavatadine A, direct guanidinylation of a commercially available diamine eliminated two unnecessary steps from its synthesis. Coupled with the wide variety of known guanidine protecting groups, direct guanidinylation evinces a succinct and efficient practicality inherent to methods that find a home in a synthetic chemist&#39;s toolbox.

Here, we present a protocol for direct, early stage guanidinylation that enables rapid total synthesis of aminoguanidine-containing small organic molecules. An advanced synthetic intermediate used in the synthesis of a blood coagulation factor XIa inhibitor was prepared using this protocol.

ישיר, בשלבים מוקדמים Guanidinylation פרוטוקול לסינתזה של מוצרים טבעיים Aminoguanidine המכיל קומפלקס

The guanidine functional group, displayed most prominently in the amino acid arginine, one of the fundamental building blocks of life, is an important ...

HKUST-1 as a Heterogeneous Catalyst for the Synthesis of Vanillin

Vanillin (4-hydoxy-3-methoxybenzaldehyde) is the main component of the extract of vanilla bean. The natural vanilla scent is a mixture of approximately 200 different odorant compounds in addition to vanillin. The natural extraction of vanillin (from the orchid Vanilla planifolia, Vanilla tahitiensis and Vanilla pompon) represents only 1% of the worldwide production and since this process is expensive and very long, the rest of the production of vanillin is synthesized. Many biotechnological approaches can be used for the synthesis of vanillin from lignin, phenolic stilbenes, isoeugenol, eugenol, guaicol, etc., with the disadvantage of harming the environment since these processes use strong oxidizing agents and toxic solvents. Thus, eco-friendly alternatives on the production of vanillin are very desirable and thus, under current investigation. Porous coordination polymers (PCPs) are a new class of highly crystalline materials that recently have been used for catalysis. HKUST-1 (Cu3(BTC)2(H2O)3, BTC = 1,3,5-benzene-tricarboxylate) is a very well known PCP which has been extensively studied as a heterogeneous catalyst. Here, we report a synthetic strategy for the production of vanillin by the oxidation of trans-ferulic acid using HKUST-1 as a catalyst.

The conversion of trans-ferulic acid to vanillin was achieved by heterogeneous catalysis. HKUST-1 was employed in this synthesis and the essential step in the catalytic process was the generation of unsaturated metal sites. Thus, when the catalyst was activated under vacuum, full vanillin conversion (yield of 95%) was obtained.

HKUST-1 כמנוף הטרוגניות לסינתזה של ונילין

Vanillin (4-hydoxy-3-methoxybenzaldehyde) is the main component of the extract of vanilla bean. The natural vanilla scent is a mixture of approximately ...

A Protocol for the Production of Gliadin-cyanoacrylate Nanoparticles for Hydrophilic Coating

This article presents a protocol for the production of protein-based nanoparticles that changes the hydrophobic surface to hydrophilic by a simple spray coating. These nanoparticles are produced by the polymerization reaction of alkyl cyanoacrylate on the surface of cereal protein (gliadin) molecules. Alkyl cyanoacrylate is a monomer that instantly polymerizes at RT when it is applied to the surface of materials. Its polymerization reaction is initiated by the trace amounts of weakly basic or nucleophilic species on the surface, including moisture. Once polymerized, the polymerized alkyl cyanoacrylates show a strong affinity with the object materials because nitrile groups are in the backbone of poly (alkyl cyanoacrylate). Proteins also work as initiator for this polymerization because they contain amine groups that can initiate the polymerization of cyanoacrylate. If aggregated protein is used as an initiator, protein aggregate is surrounded by the hydrophobic poly(alkyl cyanoacrylate) chains after the polymerization reaction of alkyl cyanoacrylate. By controlling the experimental condition, particles in the nanometer range are produced. The produced nanoparticles readily adsorb to the surface of most materials including glass, metals, plastics, wood, leather, and fabrics. When the surface of a material is sprayed with the produced nanoparticle suspension and rinsed with water, the micellar structure of nanoparticle changes its conformation, and the hydrophilic proteins are exposed to the air. As a result, the nanoparticle-coated surface changes to hydrophilic.

This article presents a protocol for the production of protein-based nanoparticles that changes the hydrophobic surface to hydrophilic. The produced nanoparticle is an assembly of gliadin-cyanoacrylate diblock copolymers. Spray coating with the produced nanoparticle changes the surface of target material to a hydrophilic surface.

פרוטוקול עבור ההפקה של חלקיקי גליאדין-cyanoacrylate לציפוי הידרופיליות

This article presents a protocol for the production of protein-based nanoparticles that changes the hydrophobic surface to hydrophilic by a simple spray ...

Synthesis of Protein Bioconjugates via Cysteine-maleimide Chemistry

The chemical linking or bioconjugation of proteins to fluorescent dyes, drugs, polymers and other proteins has a broad range of applications, such as the development of antibody drug conjugates (ADCs) and nanomedicine, fluorescent microscopy and systems chemistry. For many of these applications, specificity of the bioconjugation method used is of prime concern. The Michael addition of maleimides with cysteine(s) on the target proteins is highly selective and proceeds rapidly under mild conditions, making it one of the most popular methods for protein bioconjugation.
We demonstrate here the modification of the only surface-accessible cysteine residue on yeast cytochrome c with a ruthenium(II) bisterpyridine maleimide. The protein bioconjugation is verified by gel electrophoresis and purified by aqueous-based fast protein liquid chromatography in 27% yield of isolated protein material. Structural characterization with MALDI-TOF MS and UV-Vis is then used to verify that the bioconjugation is successful. The protocol shown here is easily applicable to other cysteine - maleimide coupling of proteins to other proteins, dyes, drugs or polymers.

Synthesis of Protein Bioconjugates via Cysteine-maleimide Chemistry

This protocol details the important steps required for the bioconjugation of a cysteine containing protein to a maleimide, including reagent purification, reaction conditions, bioconjugate purification and bioconjugate characterization.

סינתזה של חלבון Bioconjugates<em&gt; דרך</em&gt; כימיה ציסטאין-maleimide

The chemical linking or bioconjugation of proteins to fluorescent dyes, drugs, polymers and other proteins has a broad range of applications, such as the ...

Facile Synthesis of Worm-like Micelles by Visible Light Mediated Dispersion Polymerization Using Photoredox Catalyst

Presented herein is a protocol for the facile synthesis of worm-like micelles by visible light mediated dispersion polymerization. This approach begins with the synthesis of a hydrophilic poly(oligo(ethylene glycol) methyl ether methacrylate) (POEGMA) homopolymer using reversible addition-fragmentation chain-transfer (RAFT) polymerization. Under mild visible light irradiation (&#955; = 460 nm, 0.7 mW/cm2), this macro-chain transfer agent (macro-CTA) in the presence of a ruthenium based photoredox catalyst, Ru(bpy)3Cl2 can be chain extended with a second monomer to form a well-defined block copolymer in a process known as Photoinduced Electron Transfer RAFT (PET-RAFT). When PET-RAFT is used to chain extend POEGMA with benzyl methacrylate (BzMA) in ethanol (EtOH), polymeric nanoparticles with different morphologies are formed in situ according to a polymerization-induced self-assembly (PISA) mechanism. Self-assembly into nanoparticles presenting POEGMA chains at the corona and poly(benzyl methacrylate) (PBzMA) chains in the core occurs in situ due to the growing insolubility of the PBzMA block in ethanol. Interestingly, the formation of highly pure worm-like micelles can be readily monitored by observing the onset of a highly viscous gel in situ due to nanoparticle entanglements occurring during the polymerization. This process thereby allows for a more reproducible synthesis of worm-like micelles simply by monitoring the solution viscosity during the course of the polymerization. In addition, the light stimulus can be intermittently applied in an ON/OFF manner demonstrating temporal control over the nanoparticle morphology.

This article describes a process for producing polymeric self-assembled nanoparticles using visible light mediated dispersion polymerization. Using low energy visible light to control the polymerization allows for the reproducible formation of self-assembled worm-like micelles at high solids content.

סינתזה קלילה של Micelles תולעת דמוית ידי גלוי אור מתווכת פילמור נפיצה שימוש Photoredox Catalyst

Presented herein is a protocol for the facile synthesis of worm-like micelles by visible light mediated dispersion polymerization. This approach begins ...

Protocol for the Solid-phase Synthesis of Oligomers of RNA Containing a 2'-O-thiophenylmethyl Modification and Characterization via Circular Dichroism

Solid-phase synthesis has been used to obtain canonical and modified polymers of nucleic acids, specifically of DNA or RNA, which has made it a popular methodology for applications in various fields and for different research purposes. The procedure described herein focuses on the synthesis, purification, and characterization of dodecamers of RNA 5&#39;-[CUA CGG AAU CAU]-3&#39; containing zero, one, or two modifications located at the C2&#39;-O-position. The probes are based on 2-thiophenylmethyl groups, incorporated into RNA nucleotides via standard organic synthesis and introduced into the corresponding oligonucleotides via their respective phosphoramidites. This report makes use of phosphoramidite chemistry via the four canonical nucleobases (Uridine (U), Cytosine (C), Guanosine (G), Adenosine (A)), as well as 2-thiophenylmethyl functionalized nucleotides modified at the 2&#39;-O-position; however, the methodology is amenable for a large variety of modifications that have been developed over the years. The oligonucleotides were synthesized on a controlled-pore glass (CPG) support followed by cleavage from the resin and deprotection under standard conditions, i.e., a mixture of ammonia and methylamine (AMA) followed by hydrogen fluoride/triethylamine/N-methylpyrrolidinone. The corresponding oligonucleotides were purified via polyacrylamide electrophoresis (20% denaturing) followed by elution, desalting, and isolation via reversed-phase chromatography (Sep-pak, C18-column). Quantification and structural parameters were assessed via ultraviolet-visible (UV-vis) and circular dichroism (CD) photometric analysis, respectively. This report aims to serve as a resource and guide for beginner and expert researchers interested in embarking in this field. It is expected to serve as a work-in-progress as new technologies and methodologies are developed. The description of the methodologies and techniques within this document correspond to a DNA/RNA synthesizer (refurbished and purchased in 2013) that uses phosphoramidite chemistry.

Protocol for the Solid-phase Synthesis of Oligomers of RNA Containing a 2'-O-thiophenylmethyl Modification and Characterization via Circular Dichroism

This article provides a detailed procedure on the solid-phase synthesis, purification, and characterization of dodecamers of RNA modified at the C2&#39;-O-position. UV-vis and circular dichroism photometric analyses are used to quantify and characterize structural aspects, i.e., single-strands or double-strands.

Protocol עבור שלב מוצק סינתזה של אוליגומרים של רנ&quot;א המכיל 2 &#39;<em&gt; הו</em&gt; שינוי ואפיון של תיאופנילמתיל באמצעות דיכרואיזם מעגלי

Solid-phase synthesis has been used to obtain canonical and modified polymers of nucleic acids, specifically of DNA or RNA, which has made it a popular ...

Synthesis and Mass Spectrometry Analysis of Oligo-peptoids

Peptoids are sequence-controlled peptide-mimicking oligomers consisting of N-alkylated glycine units. Among many potential applications, peptoids have been thought of as a type of molecular information storage. Mass spectrometry analysis has been considered the method of choice for sequencing peptoids. Peptoids can be synthesized via solid phase chemistry using a repeating two-step reaction cycle. Here we present a method to manually synthesize oligo-peptoids and to analyze the sequence of the peptoids using tandem mass spectrometry (MS/MS) techniques. The sample peptoid is a nonamer consisting of alternating N-(2-methyloxyethyl)glycine (Nme) and N-(2-phenylethyl)glycine (Npe), as well as an N-(2-aminoethyl)glycine (Nae) at the N-terminus. The sequence formula of the peptoid is Ac-Nae-(Npe-Nme)4-NH2, where Ac is the acetyl group. The synthesis takes place in a commercially available solid-phase reaction vessel. The rink amide resin is used as the solid support to yield the peptoid with an amide group at the C-terminus. The resulting peptoid product is subjected to sequence analysis using a triple-quadrupole mass spectrometer coupled to an electrospray ionization source. The MS/MS measurement produces a spectrum of fragment ions resulting from the dissociation of charged peptoid. The fragment ions are sorted out based on the values of their mass-to-charge ratio (m/z). The m/z values of the fragment ions are compared against the nominal masses of theoretically predicted fragment ions, according to the scheme of peptoid fragmentation. The analysis generates a fragmentation pattern of the charged peptoid. The fragmentation pattern is correlated to the monomer sequence of the neutral peptoid. In this regard, MS analysis reads out the sequence information of the peptoids.

A protocol is described for the manual synthesis of oligo-peptoids followed by sequence analysis by mass spectrometry.

סינתזה וניתוח ספקטרומטר מסה של Oligo-peptoids

Peptoids are sequence-controlled peptide-mimicking oligomers consisting of N-alkylated glycine units. Among many potential applications, peptoids have ...

The MPLEx Protocol for Multi-omic Analyses of Soil Samples

Mass spectrometry (MS)-based integrated metaproteomic, metabolomic, and lipidomic (multi-omic) studies are transforming our ability to understand and characterize microbial communities in environmental and biological systems. These measurements are even enabling enhanced analyses of complex soil microbial communities, which are the most complex microbial systems known to date. Multi-omic analyses, however, do have sample preparation challenges, since separate extractions are typically needed for each omic study, thereby greatly amplifying the preparation time and amount of sample required. To address this limitation, a 3-in-1 method for the simultaneous extraction of metabolites, proteins, and lipids (MPLEx) from the same soil sample was created by adapting a solvent-based approach. This MPLEx protocol has proven to be both simple and robust for many sample types, even when utilized for limited quantities of complex soil samples. The MPLEx method also greatly enabled the rapid multi-omic measurements needed to gain a better understanding of the members of each microbial community, while evaluating the changes taking place upon biological and environmental perturbations.

A protocol is presented for simultaneously extracting metabolites, proteins, and lipids from a single soil sample, allowing reduced sample preparation times and enabling multi-omic mass spectrometry analyses of samples with limited quantities.

פרוטוקול MPLEx עבור ניתוחים מולטי-omic של דגימות אדמה

Mass spectrometry (MS)-based integrated metaproteomic, metabolomic, and lipidomic (multi-omic) studies are transforming our ability to understand and ...