Prüfung der Wirksamkeit von pharmakologischen Wirkstoffen in einem Pericardial Ziel Delivery Model in der Schweine

We have developed a swine model for the target delivery of pharmacological agents within the pericardial space/fluid. Using this approach, the relative benefits of administered agents on induced atrial fibrillation, relative refractory periods and/or ischemic protection can be investigated.

Bis heute verwendet, um viele pharmakologische Wirkstoffe Arrhythmien in offenen Herzen Fällen schaffen unerwünschte systemische Nebenwirkungen zu behandeln oder zu verhindern. Zum Beispiel verabreichte Antiarrhythmika kann intravenös Tropfen in systemischen Druck in der bereits kompromittiert Herzpatienten produzieren. Während am offenen Herzen Verfahren durchführen, werden Chirurgen häufig entweder einen kleinen Hafen erstellen oder eine pericardial Wiege für den Betrieb zu schaffen, geeignete Felder bilden. Dieser Zugang Erträge Möglichkeiten für Ziel pharmakologische Lieferung (antiarrhythmische oder ischämische Präkonditionierung Mittel) direkt an das Myokardgewebe ohne unerwünschte Nebenwirkungen.

Wir haben ein Schweinemodell für die Prüfung pharmakologische Mittel zur Zielfördermengen im Perikardflüssigkeit entwickelt. Während voll anästhesiert wurde jedes Tier mit einem Swan-Ganz-Katheter instrumentiert sowie linke und rechte Ventrikel Druck Katheter und Schrittmacherleitungen wurden in der rechten Herzohrs und der rechten Seite platziertVentrikel. Eine mediale Sternotomie wurde dann durchgeführt und ein pericardial Zugang Wiege wurde erstellt; ein Tauchschrittmacherleitung wurde in der linken Herzohrs und eine bipolare Schrittmacherleitung wurde in den linken Ventrikel platziert. Verwendung eines Programmierers und eines Herzabbildungssystem, die Refraktärzeit des atrioventrikulären Knoten (AVN), Vorhöfe und Kammern bestimmt. Zusätzlich wurde Vorhofflimmern (AF) Induktion erzeugt wurde beobachtet einen Grass-Stimulator und Zeit in AF verwendet. Diese Messungen wurden vor der Behandlung durchgeführt wird, sowie 30 min und 60 min nach dem perikardialen Behandlung. Weitere Zeitpunkte wurden für ausgewählte Studien aufgenommen. Das Herz wurde dann in einem Vierkammer-Arbeitsbetriebsart cardiopleged und reanimated. Druckmessungen und Funktion wurden 1 Stunde nach der Reanimation aufgezeichnet. Diese Behandlungsstrategie Modell erlaubt es uns, die Wirkung von pharmakologischen Wirkstoffen zu beachten, die das Auftreten von Herzrhythmusstörungen und / oder ischämische Schädigung kann sich verringern, während und after Operation am offenen Herzen.

Derzeit in offenen Herzen Verfahren, nutzen Kliniker antiarrhythmische und andere systemisch Behandlungsmittel. Doch kann dies für viele Patienten problematisch sein, insbesondere diejenigen, die bereits klinisch beeinträchtigt werden. Zum Beispiel kann die intravenöse Behandlung der systemischen Abfall des Blutdrucks oder Nierenfunktionsstörungen zur Folge haben; Ferner können sie Anästhesie Management-Themen und / oder anderen langfristigen Auswirkungen Seite erstellen.

Hier haben wir ein Modell für die Prüfung der Wirksamkeit der Verabreichung von pharmakologischen Wirkstoffen in den perikardialen Raum geschaffen. Zum Beispiel kann dieser Ansatz für die Prüfung Antiarrhythmika verwendet werden, studieren Verbindungen, die Herzfunktion und / oder die Förderung der Erholung des Herzmuskels nach chirurgischen Eingriffen erhöhen könnte. Es wurden an die Ziel Lieferung von Behandlungen in den Herzraum gegenüber der intravenösen Verabreichung beobachteten Vorteile haben: zum Beispiel unserem Labor gezeigt , dass lokalisierte Abgabe von antiarrhythmische Drogen, wie Metoprolol, ist Schutz gegen das Auftreten von Arrhythmien , während Verringerungen der Blutdruck ¹ minimiert wird . Diese Zielfördermengen-Strategie bietet auch die Möglichkeit für eine höhere Brenn Konzentrationen verabreicht, während systemische Konzentrationen zu minimieren. Zum Beispiel kann zur Folge haben hohe Konzentrationen intravenös geliefert von Fettsäuren in Hämolyse, aber pericardial Lieferung minimiert dieses Problem ^2.

Diese Studie Paradigma besteht aus drei Hauptziele , die Wirksamkeit von pericardial gelieferten Verbindungen zu bestimmen: 1) in situ Bestimmung der Refraktärzeiten des Vorhof ventrikulären Knoten, der Vorhöfe und Kammern, vor der Behandlung und 30 und 60 Minuten nach der Behandlung, 2) die relative in - situ - AF Belastung vor der Behandlung und 30 und 60 Minuten nach der Behandlung (zusätzlicher Zeitpunkten wurden oft hinzugefügt) 3) Funktionsanalyse des Herzens , nachdem es ³ inc reanimiert wurdehämodynamisches Monitoring Luding, Herzfrequenz, Herz Stoffwechsel (Laktat und Glukose) aus dem Koronarsinus abgetastet, Ejektionsfraktion (EF%) und ventrikuläre Wanddicke (cm) überwacht alle 10 Minuten nach der Reanimation Diese Behandlungsstrategie Modell uns erlaubt, die Auswirkungen zu beobachten pharmakologische Mittel, die das Auftreten von Herzrhythmusstörungen und / oder ischämische Schädigung, während und nach der Operation am offenen Herzen oder Transplantation kann abnehmen.

Dieses Protokoll wurde von der University of Minnesota Institutional Animal Care und Use Committee genehmigt.

Abbildung 1. Schematische Darstellung der Studie Paradigm Bitte klicken Sie hier , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

1. Chirurgische Vorbereitung des Swine

1. Verwalte 5-7mg / kg Tiletamin / zilazipam zu den Schweinen (70-80 kg) durch intramuskuläre Injektion. Legen Sie ein Ohr Venenkatheter und verwalten 5-7 mg / kg Methohexital über intravenösen Zugang. Intubate das Tier mit Endotrachealtubus und belüften.
2. Liefern Isofluran> 1,2% MAC in einer Mischung aus Hausluft und Sauerstoff, eine chirurgische Anästhesieebene zu halten. Achten Sie darauf, das Tier in einer tiefen Ebene der anesthesia vor Manipulationen durch die Abwesenheit von Backen tone Kontrolle und die Anästhesie über der minimalen alveolären Konzentration für Schweine zu halten. Anfängliche Narkosetiefe Kontrolle durch die Sicherstellung der Abwesenheit von Kiefer Ton durchgeführt wird und die Isofluran-Ebenen werden kontinuierlich während des gesamten Verfahrens (> 1,5 MAC) überwacht, um eine tiefe Ebene der Anästhesie zu gewährleisten.
3. Sorgfältig Zugriff auf das rechte äußere jugulare und A. carotis mit Kauter und stumpfe Präparation. Legen Sie eine 8,5F Swan-Ganz-Katheter in der äußeren Halsschlag und pumpen Sie den Ballon auf 1,5 cc. Dann durchlaufen durch den rechten Vorhof in die Ventrikel und durch die Pulmonalklappe auf der Lungenarterie, bis ein Keildruck spürbar wird.
4. Entleeren Sie den Ballon und lassen Sie den Katheter in dieser Position. Notieren Sie den Druck im rechten Vorhof und Lungenarteriendrucks, den Ballon mit. Außerdem notieren Sie die Keildruck oder Druck in der Lunge (oder, wenn die Lunge normal angesehen werden, dann ist auch die links eine AufnahmeProbedruck).
   HINWEIS: Dieser Katheter ermöglicht auch Abschätzungen der Herzleistung.
5. Platzieren Sie einen zusätzlichen 5.0F Ballondruck Katheter in der äußeren Halsschlag und in den rechten Ventrikel zur kontinuierlichen Aufzeichnung Druck.
6. Legen Sie einen 5.0F Ballondruck Katheter in der Arteria carotis, Prolaps durch die Aortenklappe und halten im linken Ventrikel. Spülen Sie alle Druck Katheter mit 20 Einheiten / ml heparanized Kochsalzlösung mit einem Druckwandler verbunden ist, und notieren Sie alle Druckdaten aus dem linken Ventrikel, rechten Ventrikel (und geschätzte Herzleistung), Lungenarteriendruck und Druck im rechten Vorhof.
7. Für Peripherieüberwachung, Zugriff auf einen Zweig der Arteria femoralis durch einen 18F Katheter für die Echtzeit-Blutdruck oder Blutgasüberwachung stellen. Record Herzfrequenz und der Temperatur während des Verfahrens.
8. Sorgfältig Zugriff auf die linke externe Hals mit Kauter und stumpfe Präparation. Legen Sie zwei 11.0F Hämostase Introducer in der jugular und sicher mit 0 Seidenfäden. Platzieren Sie lenkbaren Katheter in den Introducer.
9. Unter Durchleuchtungskontrolle führt Ort aktive Fixierung in der rechten Herzohrs und der Spitze des rechten Ventrikels.
   HINWEIS: Eine Fixierung Blei ist ein chirurgisch implantiert Draht, der das Herz auf einem implantierten Schrittmacher verbindet.
10. Connectanalyzer Kabel an den Leitungen und Test für die Erfassung einen Programmierer verwenden. Stellen Sie die Parameter auf 8V, 0,25 ms Dauer, und stellen Sie die Stimulationsfrequenz auf ein Minimum von 10 bpm höher ist als die Eigenfrequenz zu dieser Zeit. Nehmen Sie die relative Impedanz für jede Leitung.
11. Machen Sie eine mediale Inzision vom Xiphoidbasis bis nahe dem Einsetzen der sternocleidomastoid Muskeln. Verwenden Sie eine Sternumsäge den vorderen Vorsprung vom Brustbein (Brustbein) zu entfernen, die teilweise medial Dissektion des Brustbeins zu ermöglichen. Verwenden Sie eine Schere durch die verbleibenden Teile der sternal Knochenstruktur schneiden. Präparieren Sie die sternal-pericardial Bänder- und einfahren sternuMeter
12. Verwenden Sie stumpfe Präparation das Perikard von den pleuralen Auskleidungen zu trennen. Machen Sie einen medialen sagittalen Schnitt (3-5 cm) in den Herzbeutel und erzeugen an jeder Ecke eine pericardial Wiege mit vier quadratischen Knoten Nähten (rechts, links, obere und untere Seiten).
13. Legen Sie eine temporäre bipolare Leitung im apikalen Bereich des linken Ventrikels und legen Sie eine unipolare Sprung temporäre Schrittmacherleitung in die linke Herzohr.
14. Euthanasie wird durch Entfernung des Herzens unter tiefer Narkose durchgeführt.

2. Vorbereitung für elektrophysiologische Überwachung

1. Cardiac Mapping System.
   1. Wählen Sie eine AF-Studie in einem Herzkartierungssystem Schließen Sie die ventrikuläre epikardialen bipolaren Schrittmacherleitungen und die epikardiale Leitungen im Herzohr mit Krokodilklemmen an die entsprechenden Einstellungen in der Breakout-Box. Schließen Sie ein EKG und Boden-Pads an das System.
2. Oszilloskope und Grass-Stimulator.
   1. Schließen Sie diebipolare linksventrikuläre Stimulationsleitung und unipolare atriale Leitung in der Breakout-Box auf einem Grass-Stimulator, der mit einem Oszilloskop für die elektrische Prüfung verbunden ist.
3. Programmierte Elektrophysiologische Stimulation.
   1. Sichern Sie sich die rechten Vorhof führt und rechten Ventrikels führt in einem Schrittmacher Platzieren Sie den Programmiertelemetriekopf über dem Schrittmacher. Wählen Sie die Stimulationselektrode Stimulation (PES) Studie und die Parameter einstellen zu 8V; Entfernen Sie alle Patientenparameter. Stellen Sie die Stimulationsdauer auf 8 Impulse bei 400 ms (oder 300 ms).

3. In Situ - Studie

1. Refraktärzeit: Studie Paradigm.
   1. Bestimmen Sie die atriale effektive Refraktärzeit (AERP), Vorhof ventrikulären Knoten Refraktärzeit (AVNERP) und die ventrikuläre effektive Refraktärzeit (VERP) zu Beginn der Studie und bei 30 und 60 Minuten nach der pericardial Lieferung der Verbindung / Arzneimittel / Kontrolle der Behandlung; zusätzliche Zeitpunkte können als des hinzugefügt werdenired.
2. Refraktärzeit: Programmierer-Einstellungen.
   1. Burst induzieren die PES Studie Parameter auf 8 Schritte (400 ms oder 300 ms), gefolgt von einem Minimum von 300 msec ab zu gehen. Reduzieren Sie die Stimulation bis zum Ventrikel / Atrium (jeweils) nicht schrumpfen. Dies wird aus der Erfassung der Schrittmacherleitungen festgestellt; also die Bestimmung der relativen Refraktärperiode.

Abbildung 2. EnSiteSystem: AERP, AVNERP und VERP Bestimmung Bitte klicken Sie hier eine größere Version dieser Figur zu sehen.

3. Bestimmung der relativen AF Burden: Parameter.
   1. Sustain das Herz des Tieres in AF, nach 1 min, lassen Sie es bis zu 10 Minuten in AF bleiben. Dh bevor die Vorhöfe mit direktem Paddel bei 5 Joule schockierend AF zu beenden. ElICIT AF Induktion zu jedem Zeitpunkt bis zu 10 Mal. Beachten Sie, in dieser Studie. AF wird als erratische Rhythmus mit einer Abwesenheit der P-Welle definiert.
4. AF Burden: Grass-Stimulator und Oszilloskop-Einstellungen.
   1. Optimieren Sie die Parameter für die Grass-Stimulator 4 Hz mit einem 2 sec Pulsdauer zu liefern, nach links Herzohrs (LAA) über den Sprung Schrittmacherleitung; überprüfen dies durch eine Standard-Oszilloskop. einen einzelnen Impuls an die LAA liefern AF zu induzieren.

4. Herz Explantation und Reanimation (Transplantations-Modell)

1. Aortenwurzel Cannula.
   1. sezieren vorsichtig die pericardial Gewebe um die aufsteigende Aorta und entfernen Sie die pericardium.Suture zwei Punkte (2-3 cm Abstand) von 2,0 Ethibond Naht in die aufsteigende Aorta und verwalten 30.000 Einheiten Heparin intravenös.
   2. Legen Sie die Aortenwurzel Kanüle zwischen den Nahtstellen und der Aorta zu sichern. Mit dem Abgabesystem unter Druck gesetzt, zu entfernen ter Stilett-Kegel- und setzen eine Klammer auf die Kanüle nicht für die Strömung zu ermöglichen.
2. Cardioplegia Vorbereitung.
   1. Administrieren kalten St. Thomas Kardioplegie-Lösung in die aufsteigende Aorta unter einem Druck von 150 mm / hg über eine unter Druck stehende Tasche. Sichern einer Bewässerungs Katheter, der dem unter Druck stehenden Kardioplegie mit einem 3-Wege-Absperrhahn am distalen Ende angebracht ist. Sichern Sie den Absperrhahn an der Aortenwurzel Kanüle, lassen Sie einen stetigen Flush von Kardioplegie durch den Katheter und sichern der Aortenwurzel Kanüle.
3. Kreuz-Clamp.
   1. Klemmen Sie die untere Hohlvene mit einem atraumaticclamp 1-2 cm nur besser als die Membran. Klemmen Sie die aufsteigende Aorta mit atraumatischer abgewinkelte Lager 1-2 cm auf die aufsteigende Aorta überlegen der Aortenwurzel Kanüle.
4. Kreuz-Clamp / Cardioplegia.
   1. Entfernen Sie die Klammer aus der Aortenwurzel Kanüle und spülen Sie die Kardioplegie bei 150 mm / hg in Richtung der Aortenklappe, die Aortenklappe geschlossen und perfusing der Koronararterien.
   2. Klemmen Sie die obere Hohlvene und machen einen kleinen Schnitt in der Lungenarterie, um nicht über das Herz unter Druck setzen. Sobald das Herz gestoppt (asystolic), Verbrauchsteuern und entfernen das Herz aus der Brust und in ein Bad mit kaltem Krebs-Henseleit-Puffer (~ 3-8 ° C).
5. Reanimation.
   1. Kanülieren die großen Gefäße und bereiten das Herz Visible Herz Methoden verwendet (3). Sobald der perfundierten Herzen 37 ± 5 ° C erreicht hat, wiederherstellen eine native Sinusrhythmus von 34 J Schocks an die Ventrikel über epikardiale Elektroden-Patch zu liefern.

5. In - vitro - Studie Paradigm

1. Herzfunktion für 60 Minuten nach der Reanimation fortlaufend zu überwachen. Kontinuierlich überwacht Echokardiographie im 2D-Modus mit einer Kurzachsenansicht: eine LV Ansicht knapp unterhalb der Mitralklappe.
2. Berechnen ventrikuläre Wanddicke und Ejektionsfraktionen alle 10 Minuten nach der Reanimation (siehe unten).Nehmen Sie Proben aus dem Koronarsinus (1 cc) bei -5 min und alle 5 min in der Untersuchungsperiode.
3. Überwachung.
   1. Überwachen die Hämodynamik sowohl für den linken und rechten Ventrikel, einschließlich Drücke, Strömungen und Volumenänderungen.
4. Echokardiographie: Ejektionsfraktion.
   1. Legen Sie eine transthorakale Echo-Sonde direkt auf das Herz, eine Mitte papillär Kurzachsenansicht zu erfassen. Berechnen Sie die Ejektionsfraktion (EF%) in 4-Kammer-Arbeitsmodus alle 10 Minuten unter Verwendung der Gleichung: LV enddiastolisches Volume - LV endsystolischem Band X 100 / LV enddiastolisches Volumen
5. Echokardiographie: linksventrikulärer Wandstärke.
   1. Messen Sie ventrikuläre Wanddicke (cm) von einer Mitte papillär Kurzachsen Fenster in Intervallen von 10 min für eine Stunde nach der Reanimation. Messen Sie vier Ecken des linken Ventrikels einen Bildschirm Sätteln mit und die durchschnittliche nehmen.
6. Myocardial Stoffwechsel.
   1. Legen Sie eine steerable Katheters in den Koronarsinus (CS). Probe 1 cc von der CS 5 min vor der Reanimation und alle 5 Minuten nach der Reanimation für 1 Stunde. Testen Sie die Proben für Lactat und Glukosespiegel; andere Blutgase kann auch beurteilt werden.

Diese Ergebnisse sind charakteristisch für die Daten, die dieses Ziel Delivery-Modell von pharmakologischen Mitteln in der Schweine gesammelt werden können, verwendet. Diese Daten zeigten eine merkliche Zunahme in diesen Ventrikel effektiv Refraktärphasen (VERP) nach einer DHA Infusion in situ. Darüber hinaus stellt die Daten einen Anstieg der linksventrikuläre Druck von DHA im Vergleich zur Kontrolle in vitro. Der LV Druck in den DHA behandelten Herzen waren signifikant höher im Vergleich zur Kontrolle zu verschiedenen Zeitpunkten. Diese Daten überprüft eine pharmakologische Fenster zur in situ - Behandlungsstrategien zu testen und in vitro.

Abbildung 3. Änderung des Ventrikels effektive Refraktärzeit (VERP). Die Ventrikels effektive Refraktärzeit (VERP) wurde 5 min vor pericardial Lieferung der Steuer ag bestimmtent (Kochsalzlösung) oder Docosahexaensäure (DHA) oder DHA Infusion, zusätzlich zu 30 und 60 min nach der perikardialen Lieferung von entweder den Behandlungen oder Kontrolle. Die VERP der DHA - Gruppe tendierte gegenüber im Vergleich zu Kontrollen zu erhöhen. Bitte hier klicken , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

Abbildung 4. Der Druck des linken Ventrikels in 4-Kammer - Working Model Der Maximaldruck (mmHg) wurde unter Verwendung der sichtbaren Herz Methoden reanimiert alle 5 min für 60 Minuten nach dem Herzen bestimmt. DHA und DHA-Infusion (über 10 min behandelt) behandelten Herzen tendierte anfänglichen höheren Druck als Kontrolle für die Mehrzahl der Testperiode hervorzurufen. Ein nicht-paarigen T-Test wurde fo abgeschlossenr jedes Mal Punkt. (*, P = 0.065, +, P = 0,056, †, P = 0,059 ‡ .P = 0,058) Bitte hier klicken , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

Die Ventrikels effektive Refraktärzeit (VERP) wurde 5 min vor pericardial Lieferung von Kontrollmittel (Kochsalzlösung) oder Docosahexaensäure (DHA) bestimmt, oder DHA-Infusion (über 10 min), zusätzlich zu den 30 und 60 min nach der pericardial Lieferung von entweder die Behandlungen oder Kontrolle. Die VERP der DHA-Gruppe tendierte zu immer höheren Vergleich zu den Kontrollen.

Der Maximaldruck (mmHg) wurde alle 5 min für 60 Minuten bestimmt, nachdem das Herz wiederbelebt wurde, die sichtbaren Herz Methoden verwenden. DHA und DHA Infusion behandelten Herzen tendierte anfänglichen höheren Druck als Kontrolle für die Mehrzahl der Testperiode hervorzurufen. Eine nicht gepaarter t-Test wurde für jedes Zeitpunkt abgeschlossen. (*, P = 0,065, +, P = 00,056, †, P = 0,059 ‡ .P = 0,058)

Hier haben wir einen einzigartigen Ansatz gezeigt, für die Prüfung der potenziellen Wirksamkeit von Ziel gelieferten Verbindungen in die Perikardhöhle. Diese Studie Paradigma aktuellen Markt freigegeben pharmazeutischen Produkten oder experimentellen Verbindungen zu testen, verwendet werden, so dass direkte translationale Anwendungen auf verschiedene klinische Einstellungen bietet. Innerhalb dieser Behandlungsstrategie gibt es zwei wichtige klinische Anwendungen für Arzneimittel zur Perikardialraum liefern: 1) am offenen Herzen oder minimal-invasive Herz chirurgische Eingriffe; und 2) eine Herztransplantation und Organkonservierung. Darüber hinaus hat diese Studie Paradigma mehrere Parameter , die besser analysiert werden kann , um die Vorhersage Wirksamkeit der pharmazeutischen Mittel zu verstehen , sich innerhalb dieser beschriebenen Behandlungsstrategien in situ Parameter umfassen: 1 . ) Die relativen refraktären Perioden des AVN, Atrien und / oder Ventrikel ; 2) die Bestimmung der relativen AF Anfälligkeit / Belastung; und 3) hemodynam. ic und Herzfrequenz - Antworten in vitro Parameter umfassen: 1) relativ Ejektionsfraktionen; 2) LV Wanddicke Antworten; 3) Herzstoffwechselveränderungen; und 4) die Hämodynamik und die Herzfrequenz ändert. Die historischen Daten, die wir hier präsentieren zeigen eine Auswahl dieser beschriebenen Parameter. Die bemerkenswertesten translationale Aspekte dieser Studien sind für offene oder minimal-invasive Herzoperationen, sowie Organbeschaffung vor der Transplantation.

Genauer gesagt stellt ein geformtes perikardialen Wiege während einer Operation am offenen Herzen platziert, entweder minimal invasive oder folgenden Voll Sternotomie, eine wichtige Gelegenheit lokalisierte Verbindungen zu verabreichen: dh als bei höheren Konzentrationen intravenös und / oder ohne systemische Neben verabreicht werden können, Auswirkungen. Für noch weniger invasive Herz Verfahren (zB subxyphoid Zugriff), einen kleinen Einschnitt in das Perikard hergestellt , die auch als Leitung für die Zielarzneimittelabgabe verwendet werden könnten. MYOCardial Reizbarkeit / Beleidigung stark erhöht, während das Herz während der verschiedenen Herzoperationen manipuliert wird. Die Behandlung für Arrhythmien und / oder funktionelle Defizite können direkt eine günstige und einfache Mittel zur Verbesserung der Patienten-Ergebnisse sein.

Ähnliche Anwendungen leicht während der Verfahren für Orgel Erholung, zum Beispiel durchgeführt werden konnte, vor der Beschaffung das Herz Präkonditionierung. Es ist entscheidend, dass das Myokard optimal für ein kompliziertes Verfahren bedingt ist, die das Herz zurück in einen normalen Sinusrhythmus nach der Transplantation umfasst Defibrillieren. Mit anderen Worten gibt es Risiken der atrialen und ventrikulären Tachykardien erhöht und / oder Fibrillation während der Herz Beschaffungs- und nach der Transplantation. Auch ist es wichtig, die anderen Organe im Spender während des Beschaffungsprozesses zu erhalten, wo peripher verabreichte Arzneimittel diese Organe beeinträchtigen können. So kann beispielsweise bei akuten Nieren dysfuncti intravenös verabreicht Metoprolol führenauf , wenn gegebenen Arrhythmien bei chirurgischen Eingriffen zur Behandlung / Beschaffungen ^1. Derzeit muss das Herz innerhalb von etwa 4-6 Stunden an den Empfänger transplantiert werden. Diese Zeitbeschränkung bleibt als einer der begrenzenden Faktoren in der heutigen Herztransplantationen durchgeführt wird. So das experimentelle Paradigma beschäftigen wir hier beschreiben, könnte ein wichtiges Mittel zur Bewertung der Verbindungen sein, die in der Verlängerung der akzeptablen Bereich von ischämischen Zeit nach Organwiederherstellung von Vorteil sein kann.

Zuvor gesammelten Daten aus unserem Labor diese Studie Paradigma verwendet haben gezeigt, dass es sehr nützlich sein kann, mehrere Parameter zu erhalten, die analysiert werden können, um die Wirksamkeit der Arzneimittel vorherzusagen sich innerhalb der Behandlungsstrategie beschrieben. Genauer gesagt hat die effektive Refraktärperiode studieren folgenden pericardial DHA, DHA Infusion, Metoprolol und andere Medikamente in situ geliefert wichtig , damit ihre eine zu verstehenntiarrhythmic Potential für diese Zielliefermethode. Eine Verlängerung der effektiven Refraktärperiode und / oder die Leitfähigkeit Geschwindigkeiten innerhalb des AVN reduzieren können oft bestimmte Arten von Arrhythmien ⁴ beenden. Hier haben wir bemerkenswerte Steigerungen in diesen wirksamen Refraktärphasen nach einem DHA - Infusion zeigten, sowie nach Metoprolol liefert im Vergleich zur Kontrolle (bisher veröffentlichten, ^1. Darüber hinaus ist es von Interesse ist die relative AF Belastung zu bestimmen , wegen seiner Beziehung zu die Wahrscheinlichkeit für arrhythmic Potenzierung bei einem Patienten gegeben, hier haben wir auch festgestellt, Veränderungen in dieser Antwort folgende pharmakologische Präkonditionierung.

Die Untersuchung von klinisch relevanten klinischen Parameter nach der Reanimation eines vorkonditionierten Herz gibt auch translationale Erkenntnisse in Bezug auf die potenziellen Vorteile dieser pharmakologischen Verabreichung auf einem Transplantatempfänger. Verwendung dieses Gesamtziel Lieferung / precondit Bis heuteioning Forschungsansatz hat sich unser Labor eine Vielzahl von klinisch verabreicht Mittel sowie neue pharmakologische Verbindungen untersucht, die lipovenous Arrhythmien oder ischämische Schädigung des Herzens (Metoprolol, Amiodaron, Lidocain, Delta Opioide, Omega-3-Fettsäuren, ursodyoxycholic Säure, minimieren kann , Docosahexaensäure und / oder Kombinationen von diesen). Es sollte auch beachtet werden , dass diese Mittel auch als post-Konditionierungsmittel in der in vitro Aspekt der innerhalb beschriebenen Protokollen verabreicht werden könnte. Beobachten der in vitro Hämodynamik, sind die repräsentativen Daten für die LV Drücke deutlich höher in den Herzen, die auf eine Fahrzeugsteuerung mit DHA oder DHA Infusion verglichen behandelt wurden. in behandelten Herzen im Vergleich zu Kontrollen Zusätzlich hat unserem Labor Veränderungen in Ejektionsfraktion und LV Wanddicke beobachtet. Die klinischen Parameter / Faktoren, die untersucht werden können, sind wichtig, um wirksame Funktion zu bewerten und das Auftreten von Ödemen zu beobachten. Furtsie Proben aus dem Koronarsinus kann auch zur Analyse verschiedener metabolischer Faktoren erhalten werden: beispielsweise Lactat und Glukosespiegel. Diese Parameter sind zwingend notwendig, um die relative Herz Stoffwechsel und / oder Gesamtherzfunktion zu beurteilen. Zum Beispiel sind erhöhte Lactatspiegel oft Anzeichen für Azidose, die wiederum zu einer schlechten Herzfunktion.

Die Daten, die wir von solchen Untersuchungen erhalten haben, haben eine brauchbare experimentellen Modell (wegen der akuten Charakter der Studie mit dem bekannten Einschränkungen) zeigten die Praktikabilität der Verwendung von entweder klinisch verfügbaren Medikamente oder experimentellen Mitteln für eine pericardial Zielfördermengen Strategie zu bestimmen. Wir sind der Ansicht, dass die Ermittlungs Ansatz, den wir hier beschreiben, in hohem Maße reproduzierbar ist und liefert neue Erkenntnisse in Bezug auf das Ziel und systemischen Vorteile der Lieferung von verschiedenen pharmakologischen Mitteln innerhalb des Perikardialraum. Die Ergebnisse einer in so ausgelegt Protokolle erhalten können Bedeu haben könntetant translationale Implikationen für beide Herzchirurgie und Herztransplantation.

The authors have nothing to disclose

We would like to give a big thanks to the Visible Heart Laboratory staff and students that have helped with this project: Nate Menninga, Lars Mattison and Megan Schmidt.